PINP：新型骨代谢相关疾病临床诊断标志物 -Nature杂志再现云克隆产品！！！
关键词：PINP 骨代谢 肿瘤 临床诊断
随着全球老龄化人口的增多，骨代谢相关疾病已跃居世界常见疾病前十，因此，骨代谢也成为目前医学研究的热点之一。越来越多的研究者和临床医生开始寻找骨代谢相关疾病的临床诊断标志物。目前，大量研究表明骨形成标志物——PINP（Procollagen I N-Terminal Propeptide，Ⅰ型前胶原氨基端原肽），与多种骨代谢疾病、肿瘤骨转移及多发性骨髓瘤等密切相关，且其检测不受食物、昼夜节律、激素等干扰因素影响。因此，PINP是一个优质的新型骨代谢相关疾病的临床诊断标志物。
首先，让我们看看骨代谢包括哪些方面，骨代谢的标志物又有哪些吧！
骨代谢包括骨吸收和骨重建。两种细胞在骨代谢中发挥着重要作用，一种是吸收骨基质的破骨细胞，另一种是合成骨基质的成骨细胞。因破骨细胞的吸收，骨可消失；也因成骨细胞的合成，骨可形成。在骨代谢中存在很多代谢产物，这些代谢产物会在骨组织局部或体液中分布，影响骨吸收和重塑，维持骨代谢平衡。
骨代谢的标志物分为两类，一类为骨形成标志物，一类为骨吸收标志物。
1. 骨形成标志物主要包括骨钙素（OC）、碱性磷酸酶（ALP）、骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、PINP和Ⅰ型前胶原羧基端原肽（PICP）。
2. 骨吸收标志物主要包括Ⅰ型胶原交联羧基端肽（CTXI）、Ⅰ型胶原交联氨基端肽（NTXI）、尿吡啶啉（PYD）、尿脱氧吡啶啉（DPD）和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRACP5b）[1]。
那这么多的标志物，该如何选择呢？
PINP的表达水平反映了新骨的形成。PINP来源于I型前胶原。I型胶原是骨中最普遍的蛋白，骨基质中，65%为无机成分，35%为有机成份，而有机成份主要是I型胶原，研究骨形成时检测胶原合成时的副产品是常规采用的方式。随着成骨细胞内的新I型胶原蛋白的合成，成骨细胞外的蛋白酶将把PINP从I型前胶原上剪切下来，被剪切下来的PINP一些可直接沉积到骨基质，另外的则进入血循环[2, 3, 4]。当造骨细胞合成减少时，反映新合成的I型胶原蛋白变化的PINP水平就下降了。
对PINP的研究不仅限于科学研究，血清PINP监测可能对临床上的疾病研究十分有意义，原因是：
1. 这个标记对食物及昼夜节律的影响相对不敏感[3, 4, 5]。
2. 与PICP相比，PINP是骨形成更特异和敏感的指标，因为它不受激素影响，对患者进行激素治疗不影响血中PINP的水平[6]。
3. PINP由肝脏代谢清除，肝脏疾病会影响它在血中的浓度，但不受肾功能影响[7]。
PINP作为骨代谢的标志物，在不同骨代谢相关疾病中表达水平如何？在治疗后会有什么变化？
1. 骨质疏松症：合成治疗后，PINP表达水平会上升。
骨质疏松症以骨量减少、骨微结构破坏为特征，伴有骨脆性增加，容易发生骨折。抗骨质疏松的药物作用机制为促进成骨细胞功能，抑制破骨细胞功能。针对骨质疏松病人用特立帕肽治疗时，3个月后监测总PINP的量，总PINP在基础水平上增加40%就表明合成治疗是成功的。PTH（甲状旁腺素）类药物治疗中，3个月后PINP会上升约150%[4]。
2. 肿瘤骨转移疾病：通常PINP表达水平上升。
肿瘤骨转移疾病是实体肿瘤转移到骨，包括前列腺癌骨转移、肺癌骨转移、胃癌骨转移等，通常骨吸收和骨形成标志物均升高。对于肺癌骨转移，一般骨吸收高于骨形成，前列腺癌骨转移则相反。以下以乳腺癌骨转移为例。晚期乳腺癌易发生远处转移，其中骨是最常见的转移部位，占70%左右[8]，当肿瘤细胞发生骨转移时，会打破由成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的动态平衡，并引起相应骨代谢指标的改变。有研究表明，腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者，PINP在肿瘤骨转移中的平均水平高于无转移者[9]。
3. 多发性骨髓瘤：血清PINP水平高，治疗后，PINP会下降。
多发性骨髓瘤是一种浆细胞克隆性增殖的恶性肿瘤，会造成骨损害，常伴有骨病的表现[10]。研究发现进展期患者血清中PINP含量高于缓解期患者[2]，随着治疗，PINP表达水平会下降。
不仅如此，有研究表明高骨转化的疾病预期与异常高表达的PINP有关，比如骨代谢疾病：软骨病、佩吉特氏病（Paget’s disease）；内分泌紊乱疾病：甲状腺功能亢进和原发性甲状旁腺功能亢进等[2, 4]。
随着骨代谢研究的愈发火热，对PINP表达水平的检测需求也随之增大。目前使用我们PINP的ELISA产品发表的文献就有39篇，大部分的文献检测PINP都是因为它是骨代谢的标志物，包括今年9月份Nature杂志上发表的一篇题为“Coupling of bone resorption and formation by RANKL reverse signalling”的文章，研究者检测骨形成标志物PINP选用的是云克隆检测小鼠PINP的ELISA产品[11]，以下展示部分材料方法和结果。这也从侧面反映了研究者们对PINP作为骨代谢标志物的认可。
不仅如此，基于PINP本身的特性及它的临床研究优势，目前，PINP作为骨代谢生化指标已被广泛应用于临床，例如：应用于骨折风险程度预测、骨丢失率监测、代谢性骨病的鉴别诊断及监测药物治疗反应等。由此可知，PINP作为新型骨代谢相关疾病临床诊断标志物的可行性。越来越多的临床医生也开始寻找高质量的PINP的IVD原料或IVD试剂以满足临床诊断需求。云克隆经不断努力，研发的IVD原料经第三方验证机构验证，实验结果和罗氏公司的同类产品一致，以下展示部分实验结果：
希望我们的研发和产品能助力骨代谢研究和相关疾病的临床诊断。
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1. KanabrockiEL,HermidaRC,WrightM,etal. Circadianvariationofserumleptininhealthyanddiabeticmen.ChronobiolInt, 2001; 18(2):273-283.
2. Vasikaran S, Eastell R, Bruyère O, et al. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for international reference standards. Osteoporos Int, 2011; 22(2):391-420.
3. Terreni A, Pezzati P. Biochemical markers in the follow-up of the osteoporotic patients. Clin Cases Min Bone Metab, 2012; 9(2):80-84.
4. Krege JH, Lane NE, Harris JM, et al. PINP as a biological response marker during teriparatide treatment for osteoporosis. Osteoporos Int, 2014; 25(9):2159-71.
5. Naylor K, Eastell R. Bone turnover markers: use in osteoporosis. Nat Rev Rheumatol, 2012; 8(7):379-389.
6. Hernandez MV, Guanabens N, Alvarez L, et al. Immunocytochemical evidence on the effects of glucocorticoids on type I collagen synthesis in human osteoblastic cells. Calcif Tissue Int, 2004; 74: 284-293.
7. Ureña P1, De Vernejoul MC. Circulating biochemical markers of bone remodeling in uremic patients. Kidney Int, 1999; 55(6):2141-56.
8. Mundy GR. Metastasis to bone: cause, consequences and therapeutic opportunities. Nature Reviews Cancer, 2002; 2(8):584-593.
9. Jukkola A, Bloigu R, Holli K, et al. Postoperative PINP in serum reflects metastatic potential and poor survival in node-positive breast cancer. Anticancer Res, 2001; 21(4B): 2873-2876.
10. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 Patients With Newly Diagnosed Multiple Myeloma. Mayo Clin Proc, 2003; 78(1):21-33.
11. Ikebuchi Y, Aoki S, Honma M, et al. Coupling of bone resorption and formation by RANKL reverse signalling. Nature, 2018; 561(7722):195-200.