转化生长因子b1(TGFb1)- 亦正亦邪的肿瘤相关调节因子

近年来,我们发现转化生长因子b1(TGFb1)在肿瘤领域中扮演着正邪难辨的双面角色。它既是抑癌因子,抑制癌症细胞的增殖,它同时也是促癌因子,促进形成有利于肿瘤细胞生长,浸润及转移的肿瘤微环境。在下文中,我们来看看转化生长因子b1对于机体的调节作用,对于肿瘤双向调节机理以及对于肿瘤诊断的临床意义和定量测定。


首先,我们认识一下TGFb1。TGFb1属于TGFb亚家族,除了它,家族成员还包括TGFb2,TGFb3,TGFb4等。它们是一类多功能的蛋白,在机体中行使着调节细胞生长和分化的作用。在这些成员中,TGFb1的占比最高(>90%),活性最强,研究也最为深入。它不仅对于细胞的生长、增殖、分化及调亡有重要调节作用,还能调节炎症反应,免疫反应等,广泛参与体内各种生理、病理过程,如创伤愈合、血管生成、免疫性疾病及肿瘤的发生和发展等。


TGFb1调节功能的多样性赋予了它在肿瘤发生和发展中亦正亦邪的双面性。在研究TGFb1时,我们需要先分清它究竟是善是恶。在肿瘤发生的早期阶段,TGFb1主要起到抗癌作用。TGFb1对于大多数细胞的生长和增殖具有抑制作用,对于肿瘤细胞也不例外。TGFb1可发挥细胞周期阻滞作用,阻断细胞从G1期进入S期,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。然而,在肿瘤的中后期,肿瘤细胞质膜上TGFb1受体减少或缺失,从而对于TGFb1的生长抑制信号产生耐受,肿瘤细胞的增殖不再受TGFb1抑制作用限制。但是同时,肿瘤细胞亦可大量分泌TGFb1,高表达的TGFb1可发挥免疫抑制功能,抑制T/B淋巴细胞与NK细胞活化和分化,造成机体免疫功能障碍,使得肿瘤细胞免疫逃逸;同时TGFb1能够促进血管内皮细胞的增生和肿瘤内血管的形成,为肿瘤的生长持续提供氧和营养物质,进而为肿瘤的快速生长、转移提供合适的微环境,促进癌症的发展和转化。可见,在肿瘤的发生和发展的进程中,TGFb1会切换角色,表现出两种截然相反的作用。


基于TGFb1对于肿瘤的双向调节作用,其表达水平与多种疾病以及恶性肿瘤的发生具有重要的关联,可能作为一种新型有效的血液学指标协助诊断和评估恶性肿瘤。临床数据表明,在直肠癌、胰腺癌、子宫癌以及上皮性卵巢癌等癌症中,外周血中TGFb1水平与肿瘤大小呈正相关,随着癌症分期进展,TGFb1含量会逐渐升高。因此,TGFb1可同其它肿瘤标志物CEA等联合检测,为肿瘤的临床诊断、评价预后和复发提供参考依据。


自从德克萨斯大学MD癌症研究中心发现了TGFb1对于肿瘤作用的双面性以来,TGFb1成为了肿瘤研究的新热点,其表达水平的准确测定对于癌症的研究具有重要意义。如何准确定量测定生物样本中的TGFb1表达水平呢? TFGb1不仅具有正邪两面,还非常的调皮,喜欢玩捉迷藏的游戏。想要准确的定量测定TGFb1的表达水平可不是件容易的事情。

一、样本前处理

直接测定血清中的TGFb1,其含量非常低,但TGFb1在大多数组织和细胞中都是表达、分泌的,那为什么检测不到呢?这一度让科研工作者们非常疑惑。原来,多数细胞和组织分泌的TGFb1在血清或细胞外基质以非共价键的形式与其前肽结合,以非活性同型二聚体的前体分子存在。TGFb1同型二聚体与延迟相关肽(Latency Associated Peptide, LAP)(转化生长因 子b1 N 端皆具有一个长 20~30 个氨基酸序列)形成的复合称为小潜伏复合物 (Small Latent Complex, SLC)。在细胞内,SLC 与 TGFb1结合蛋白(Latent TGFb - Binding Protein, LTBP)结合形成了复杂的大潜在复合物(Large Latent Complex, LLC)。TGFb1以 LLC 的形式由细胞分泌到细胞外基质(extracellular matrix, ECM)。也就是说在血清血浆等生物样本中,大多数 TGF-b1是以 LLC 的 形式存在,要达到定量检测生物样本中的 TGFb1的目的,需要将样本作前处理,释放 TGFb1,即TGFb1 与结合蛋白解离成游离的 TGFb1蛋白。对于TGFb1的这种特性,云克隆研制了TGFb1活化剂,用于生物样本前处理,释放 TGFb1,即 TGFb1 与结合蛋白解离成游离的 TGFb1蛋白,达到定量检测生物样本中的TGFb1的目的。尽管TGFb1善于藏匿,我们也有办法让它无处遁形。


二、质量可靠的定量测定试剂盒

假舆马者,非利足也,而致千里;假舟楫者,非能水也,而绝江河。君子非生异也,善假于物也。品质稳定且经过其他用户验证的测定试剂能够让检测事半功倍。为了协助更多的科研人员,云克隆努力了十年并将继续坚持下去。截止目前使用云克隆TGFb1的ELISA试剂盒已收录约60篇高水平SCI文献,影响因子累计已突破200分。

 

表1. TGFb1的ELISA试剂盒部分SCI文献


文章标题

杂志名称

Nose-to-brain delivery of insulin enhanced by a nanogel carrier

Journal of Controlled Release

Systemic and Tumor Th1 and Th2 Inflammatory Profile and Macrophages in Lung Cancer: Influence of Underlying Chronic Respiratory Disease.

Journal of thoracic oncology

MSX3 Switches Microglia Polarization and Protects from Inflammation-Induced Demyelination

Journal of Neuroscience

Dexamethasone reduces serum level of IL-17 in Bleomycin-A5-induced rats model of pulmonary fibrosis

Artificial Cells Nanomedicine and Biotechnology

Metformin attenuates cardiac fibrosis by inhibiting the TGFb1–Smad3 signalling pathway

Cardiovascular Research

Tumor-associated macrophages promote tumor metastasis via the TGF-b/SOX9 axis in non-small cell lung cancer

Oncotarget

Renal Denervation Attenuates Multi-Organ Fibrosis and Improves

CELLULAR

Vascular Remodeling in Rats with Transverse Aortic Constriction Induced Cardiomyopathy

PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY


Exendin-4 Induces Bone Marrow Stromal Cells Migration Through Bone Marrow-Derived Macrophages Polarization via PKA-STAT3 Signaling Pathway

CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY

Extracellular Matrix Powder from Cultured Cartilage-Like Tissue as Cell Carriers for Cartilage Repair

Journal of Materials Chemistry B

Lipopolysaccharide enhances TGF‐b1 signalling pathway and rat pancreatic fibrosis

Journal of Cellular And Molecular Medicine

Follistatin like-1 aggravates silica-induced mouse lung injury

Scientific Reports

Sildenafil protects against bile duct ligation induced hepaticfibrosis in rats: Potential role for silent information regulator 1 (SIRT1)

Toxicology and Applied Pharmacology

Heat shock protein 47 as indispensible participant in liver fibrosis: Possible protective effect of lactoferrin

IUBMB Life

TGF-b and Physiological Root Resorption of Deciduous Teeth.

International Journal of Molecular Sciences

The immunomodulating effect of seminal plasma on T cells

J Reprod Immunol

TGFb1对于癌症的作用研究仍然任重道远,云克隆将一路随行,为您的科研助力!