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近期，动物界最火的网红莫过于蝙蝠了，这里暂时对穿山甲say sorry！2019年底至今武汉乃至全国范围内爆发了新型冠状病毒肺炎，是继SARS病毒后又一次爆发性的病毒性肺炎疫情。根据多项研究将此次病毒源头指向蝙蝠。作为最强“移动病毒库”，蝙蝠携带了多种令人望而生畏的致命病毒，如埃博拉病毒(EBoV)、马尔堡病毒(MV)、狂犬病毒(RV)、SARS冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合症病毒(MERS-CoV)以及我们正在攻克的新型冠状病毒(SARS-CoV-2)等，它却还能独善其身。对于这一点，相信大家都很好奇。

蝙蝠“百毒不侵”的原因？

究竟是什么原因让蝙蝠如此与众不同？

从进化的角度考虑，蝙蝠拥有着强大的DNA损伤修复能力。中科院武汉病毒所的研究显示，蝙蝠的DNA损伤修复通路存在大量正向选择的基因（Zhang et al, Science 2013）。文章通过比较分析果蝠和大卫鼠耳蝠（食虫蝙蝠）的基因组，发现一系列与DNA损伤检验点或DNA修复通路相关的基因，其中NF-κB家族转录因子c-REL不仅在固有免疫中发挥功能，还与DNA损伤反应具有一定关系¹。蝙蝠是唯一能飞的哺乳动物，通过提升DNA损伤修复能力来抵抗飞行导致的高代谢率、高氧化应激水平等诸多情况。有科学家推测，由飞行带来的压力和细胞损伤，可能使得蝙蝠自己进化出一套机制，使其免疫系统一直处于“活跃”状态。此推测仍需进一步研究来证实。

从免疫的角度来看，蝙蝠的特殊免疫系统也发挥了极大的作用。干扰素是哺乳动物防御病毒的先锋，当机体被病毒感染时，被感染的细胞会释放干扰素，使周围的细胞提高抗病毒防御能力，迅速对病毒感染做出应答。然而大量的干扰素亦会激发免疫反应，生成多种炎症因子，促使炎症反应失控造成自身机体损伤。2005年Huang KJ, Su IJ等人发表文章提出SARS冠状病毒（SARS-CoV）感染后可诱发大量γ-干扰素（IFNγ）相关的细胞因子风暴，细胞因子风暴可能导致SARS患者的免疫病理学损伤²。不同于其他哺乳动物，蝙蝠能持续的表达抗病毒的因子干扰素(IFN)，干扰病毒的复制来抵抗病毒入侵机体的同时，不会产生炎症反应，使得蝙蝠能够一直处于抗病毒状态又不会造成自身机体免疫损伤。2016年发表在美国国家科学院院刊（PNAS）上的封面文章报道了蝙蝠干扰素在进化过程中的适应性突变（Zhou et al, PNAS, 2016）³。不同于其他哺乳动物，蝙蝠正常组织中的IFNα本底表达水平高，使得蝙蝠一直处于“全天候防御”状态。

图1.蝙蝠的STING蛋白S358位点突变（Cell Host & Microbe 2018. 23(3):297-301.e4）

长期开启免疫系统，并不会导致蝙蝠因炎症反应而损伤自身组织和器官，这也是蝙蝠免疫系统的独到之处。科学家针对10种蝙蝠进行基因分析，结果显示PYHIN基因家族缺失。PYHIN家族是唯一一类能够激活炎症小体的DNA传感器，其缺失可能暗示着炎症反应的减弱⁴。另外也有研究发现（如图1），30多种蝙蝠的STING蛋白激活的关键位点S358位均发生点突变⁵，大幅度减弱下游干扰素的激活效应以及抗病毒效应，即蝙蝠具有微调机体防御病毒水平的能力，能够有效但不过分的对病毒进行免疫防御。而蝙蝠STING基因S358位点突变，且伴随着TBK1激酶活性和其下游IRF3磷酸化的水平降低(如图2)⁵，这极可能是削弱由IFN介导的炎症反应的原因。也许就是蝙蝠为自己营造的轻松的免疫环境，使得它能够携带如此多的致命病毒而不致病。

图2. 蝙蝠STING基因S358位点突变导致干扰素激活减弱（Cell Host & Microbe 2018. 23(3):297-301.e4）

新型肺炎的治疗新思路

对于蝙蝠抗病毒能力的机理研究也给新型肺炎治疗提供了一些新的思路。由于干扰素可以有效的抗病毒，目前临床上抗病毒治疗使用的主要是IFNα, 已作为慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等疾病的临床用药。2020年1月22日，卫健委发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中指出，IFNα（干扰素的一种）雾化吸入，可作为抗新型冠状病毒治疗措施，用以提高患者呼吸道黏膜的病毒清除效果。

另外，重症新型冠状病毒肺炎患者可能出现严重的炎症反应而损伤自身组织和器官。为了有效阻断“炎症因子风暴”，一些用于降低TBK1激酶活性的药物逐渐被纳入临床治疗和临床研究中。如TBK1抑制剂-Amlexanox，通过降低TBK1活性而减弱炎症反应；靶向 STING 蛋白的共价抑制剂通过阻断人 STING 棕榈酰化降低 TBK1 磷酸化水平。

面对仍在持续的新型冠状病毒疫情，随着病毒致病机理和药物、疫苗的不断深入研究，期望能早日找到新冠解药，攻克疫情。

云克隆新型冠状病毒肺炎研究工具

为协助科研工作者对新型冠状病毒SARS-CoV-2的研究，云克隆（Cloud-Clone） 研制了一系列相关的科研试剂，包括蛋白、抗体和试剂盒产品。精选产品如下：

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1. Guojie Zhang, Christopher Cowled3, Zhengli Shi, et al. Comparative Analysis of Bat Genomes Provides Insight into the Evolution of Flight and Immunity. Science, 2013:339(6118):456-460

2. Huang KJ, Su IJ. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol. 2005.02;75(2):185-94.

3. Peng Zhou, et al. Contraction of the type I IFN locus and unusual constitutive expression of IFN-α in bats. PNAS. 2016 Mar 8; 113(10): 2696–2701.

4. Matae Ahn, et al. Unique Loss of the PYHIN Gene Family in Bats Amongst Mammals: Implications for Inflammasome Sensing. Sci Rep. 2016; 6: 21722.

5. JiazhengXie, YangLi, XuruiShen, et al. Dampened STING-Dependent Interferon Activation in Bats. Cell Host Microbe. 2018 Mar 14;23(3):297-301.e4