科研圈新贵外泌体为何能问鼎诺贝尔奖

近年来研究发现外泌体在疾病早期诊断和治疗中也能发挥重要作用,使得外泌体在科研圈崭露头角。这个刷爆国内外科研圈的研究热点,在发现初期却被研究者们视为毫无作用的细胞垃圾。外泌体早在1983年首次于绵羊网织红细胞中被发现,当时认为外泌体只是红细胞的“废弃物”,在很长一段时间内对其并不重视。直至2013年,来自美国的科学家James E. Rothman、Randy W. Schekman和德国科学家Thomas C. Sudhof因揭秘外泌体等细胞内囊泡的运输调控机制问鼎诺贝尔奖,此后,外泌体的研究逐渐火热,原本被认定为运输细胞废物的外泌体成为了学术界的宠儿。 什么是外泌体? 外泌体是由机体内活细胞分泌的携带多种蛋白质,脂质和核酸等生物活性物质的具有脂质双分子层的微小囊泡,其直径为30-100nm。细胞通过细胞膜内陷,形成内体,内体不断形成细胞内多囊泡体,当多囊泡体外膜与细胞膜融合后,即被细胞分泌到胞外形成外泌体(图1)。作为细胞信息传递的信使,在人体的各个部位均能发现外泌体,它不仅存在于组织中,也广泛分布于人体各种体液中,如血液、唾液、尿液、脊髓液、乳汁、汗液、羊水等。

图1. 外泌体的形成  

外泌体携带了来源于母细胞的内容物,在体内行使着细胞通讯的功能。同一种细胞在不同的生理状态下或需要行使不同功能时分泌的外泌体的内容物会有所差别,也就是母细胞类型不同或携带的内容物差异化使得外泌体在体内行使着不同的功能,包括细胞凋亡、血管生成、转移侵袭、免疫应答、细胞分化、代谢调控和病毒感染等。另外外泌体的脂质双分子层赋予其较好的生物相容性和极佳生物安全性,很多研究中将外泌体作为药物递送载体,进行相关研究及临床应用。 外泌体的研究进展 近年来外泌体的研究在疾病治疗,疾病诊断、药物递送等领域呈现百花齐放的架势,下面来看看外泌体研究的重大突破。 

2017年1月,来自美国西奈山医学院的Eduardo Marban研究组将外泌体作用于猪心肌梗死模型发现心肌肉球细胞(cardiosphere-derived cells,CDC)细胞分泌的外泌体对于猪的急性心肌梗死(AMI)和慢性心机梗死(CMI)有一定的保护作用。这是首次利用大型动物模型研究外泌体功能1。 

2017年7月来自美国MD安德森癌症中心将外泌体作为RNAi药物的载体作用于小鼠胰腺癌模型,结果表明携带RNA干扰药物的外泌体递送效果优于脂质体,这一成果利用外泌体的免疫逃逸机制,其表面CD47使得外泌体在血液循环系统中能够完美避开单核细胞的清除2。 

2018年年初,Nature Immunology报道了肿瘤可能分泌EGFR+外泌体来干扰宿主细胞一型干扰素的产生从而抑制宿主先天抗病毒免疫。研究发现正常肺成纤维细胞(MLF)分泌的外泌体中不存在EGFR,A549细胞和MDA-MB-231癌细胞能分泌大量携带EGFR的外泌体,且肺癌患者的循环外泌体中携带EGFR+的比例远高于对照受试者3。这项研究在解密外泌体抑制宿主先天抗病毒免疫机制的同时,也为肿瘤的诊断提供新的检测手段。 

同年9月Nature发表了一篇报道,研究者发现携带PD-L1的外泌体可以作用于T细胞,帮助肿瘤细胞免疫逃逸而促进免疫抑制作用,目前使用抗PD-1的抗体治疗效果差强人意,应用外泌体PD-L1有望作为抗PD-1治疗的新方向4。 

2019年9月Nature Communications的研究中利用外泌体实现了精准肿瘤治疗,研究者们构建外泌体-仿生纳米颗粒作为肿瘤药物的载体靶向作用于肿瘤细胞,结果显示其抗肿瘤和肿瘤杀伤能力显著5,为肿瘤靶向治疗提供了新的思路。 

今年3月纽约大学格罗斯医学院的研究团队沟通过体外实验发现当受到细菌攻击时,细胞可以分泌携带金属蛋白酶ADAM10的外泌体结合并清除毒素而保护宿主细胞(图2)。团队发现将MRSA注射健康小鼠体内会导致小鼠死亡,而通过提取外泌体来增强小鼠体质,可延长小鼠寿命并增加存活率6。

图2. 外泌体可清除细菌毒素(来源于《Nature》杂志)

外泌体个头虽小却蕴含着无穷的能量,这不仅使它的研究者们荣获了诺贝尔奖的殊荣,也让外泌体的研究屡传捷报。2020年,期待外泌体能够带给我们更多的惊喜。 

部分细胞外泌体相关靶标物 云克隆一直致力于为生命科学研究提供高质量的试剂产品,也希望能够为外泌体的研究助一臂之力。部分细胞外泌体相关靶标物如下:

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