免疫细胞中的“卧底”——肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)是肿瘤组织中浸润的巨噬细胞,主要由单核细胞分化而来。肿瘤细胞分泌的CSF1、CCL2等趋化因子能募集外周循环血中的单核细胞到肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中,继而单核细胞分化成巨噬细胞。肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润,包括TAM、淋巴细胞、肥大细胞等,其中TAM是最主要成分。以前认为TAM是抗肿瘤效应细胞,能杀伤肿瘤细胞或呈递肿瘤抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤,但随着研究的深入,人们发现TAM的主要作用竟然是促肿瘤、免疫抑制等。这到底是怎么一回事呢?下面就让我们一起来了解下这个具有欺骗性的“卧底”-TAM吧~

TAM属于巨噬细胞,巨噬细胞在不同的环境可以发生不同的活化,从而形成具有不同分子和功能特征的亚群,是先天性免疫的关键效应细胞,具有强大的吞噬作用。活化的巨噬细胞主要包括M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞,M1型巨噬细胞能杀伤肿瘤细胞和抵御病原体入侵,M2型巨噬细胞主要发挥促进肿瘤生长、侵袭和转移的作用。肿瘤组织中的巨噬细胞多具有M2型巨噬细胞的表型和功能,所以人们将发挥免疫抑制及促肿瘤作用的特定M2形态巨噬细胞定义为狭义的TAM。

TAM可通过多种途径发挥促肿瘤及免疫抑制的作用。如TAM可以通过分泌EGF、PDGF等促进肿瘤细胞的增殖;通过释放MMPs(如MMP2、MMP9)等促肿瘤细胞转移因子参与肿瘤的侵袭与转移;通过产生IL10、PGE2、TGFβ等参与肿瘤细胞的免疫逃逸;通过表达VEGF参与肿瘤微血管与淋巴管的生长。TAM还可通过调控肿瘤细胞代谢以促进肿瘤生长,例如有研究报道TAM能促进胶质瘤细胞的有氧糖酵解、细胞增殖和肿瘤生长,从而促进了肿瘤的恶性进展。

图. TAM促肿瘤及免疫抑制的途径(图片来源于文章《Tumor-associated macrophages: an accomplice in solid tumor progression》)

TAM不仅可以通过以上途径“主动”去促进肿瘤增殖、侵袭等,肿瘤细胞也能很好的利用TAM这个“卧底的盟友”,使得TAM“被动的”不能杀死肿瘤细胞。一系列的“Dont eat me(别吃我)”信号的发现揭示了肿瘤细胞是如何抑制TAM杀死肿瘤细胞的能力的,包括CD47-SIRPα信号、LILRB1-MHC1复合物信号、CD24-Siglec10等。这里以CD47-SIRPα信号为例,CD47作为一种细胞表面蛋白,通常可保护正常细胞免受巨噬细胞或树突状细胞的吞噬作用,在很多肿瘤细胞上过度表达,CD47通过与巨噬细胞表面的SIRPα蛋白结合,从而使肿瘤细胞躲避巨噬细胞的吞噬,抑制了巨噬细胞杀死肿瘤细胞的能力。

根据TAM的形成及发挥功能的途径,可以针对性的抑制TAM的促肿瘤及免疫抑制作用,如采用CCL2抗体、CSF1R抑制剂;CD47单抗、SIRPα检查点抑制剂;CAR-巨噬细胞(CARMA)等,虽然目前对于TAM细胞的靶向治疗处于早期临床研究阶段,疗效并不确切,但因为TAM和肿瘤的关系,依然为肿瘤的靶向治疗提供了新思路。

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