一种新型的细胞死亡方式——NETosis

2021-06-07

什么是NETosis？

NETosis是中性粒细胞的炎性细胞死亡方式。活化的中性粒细胞通过向细胞外释放由解聚的染色质和细胞内颗粒蛋白组成的细胞捕获网（Neutrophil extracellular traps，NETs），以捕获和杀死病原体。在NETs形成过程中伴随着中性粒细胞的死亡，这种新型的死亡方式不同于细胞凋亡和细胞坏死，被称为NETosis。

NETosis、细胞凋亡及坏死进程中的中性粒细胞形态学表现对比：

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NETosis发生机制

目前发现，NETosis的发生有多种诱导物，包括：

病原体：如细菌、真菌、病毒；

活化的血小板；

趋化因子：

如白细胞介素8（Interleukin 8，IL-8）、粒细胞集落刺激因子（Colony Stimulating Factor 3，Granulocyte，G-CSF）、转化生长因子β(Transforming Growth Factor Beta，TGFb)等；

人工成分：

如肉豆蔻酸佛波酯（Phorbol Myristate Acetate，PMA）、细菌脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）；

钙离子载体（CaIono）等

这些诱导物可以促进NETosis关键蛋白中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil Elastase，NE）、髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）和肽基精氨酸脱亚氨酶Ⅳ(Peptidearginine Deaminase 4，PAD4)的转录和翻译，PAD4入核，核组蛋白被PAD4瓜氨酸化，使染色质电荷发生变化从而促进染色质解螺旋（图1）。随后，核膜和颗粒膜溶解，胞浆中大量抗菌蛋白附着于解聚的染色质上形成网状结构，最终被释放到胞外。尽管调节NETosis的细胞信号途径尚未完全明确，但有研究显示NETosis的启动依赖于PAD4的催化。

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图1. NETs的形成过程（图片来自《Oncogene》）

NETosis与疾病

NETs与自生免疫性疾病

机体内的一些自身抗体可激活的中性粒细胞释放NETs，NETs携带系统性自身免疫病的自身抗原（如MPO、双链DNA等）外泄，进而产生自身抗体，自身抗体又能促进NETs的释放。如系统性红斑狼疮发病会释放高迁移率族蛋白1（High Mobility Group Protein 1，HMGB1），并通过晚期糖基化终末产物受体（Receptor For Advanced Glycation Endproducts ，RAGE）结合DNA和抗DNA自身抗体，激发中性粒细胞释放NETs，引发抗DNA自身抗体所致狼疮肾炎的肾脏损害。

NETs与血栓形成

血管损伤时，血浆中的血小板、白细胞、内皮细胞和凝血蛋白会被迅速激活而产生血栓。随着血栓堆积越来越多，会阻碍血液循环，导致器官组织缺血而受损，严重时可致命。过度激活NETs也可引发血栓形成。NETs可通过不同的机制促进血栓形成，其负电荷表面能激活凝血内源性通路，NETs上的组织因子（Tissue Factor ，TF）可激活凝血外源性通路，而组蛋白Histone可激活血小板，抑制凝血调节素，促进血小板聚集和血栓形成。

NETs与肿瘤

研究发现，NETs可能以多种方式影响局部癌症的生长和进展。NE等蛋白的释放可以促进肿瘤的生长、发展和肿瘤细胞的迁移。血管生成可直接通过IL-8或通过基质金属蛋白酶9（Matrix Metalloproteinase 9，MMP9）触发的细胞外基质释放血管内皮生长因子来刺激。此外，NETs能补充额外的中性粒细胞，助长促炎环境，通过IL-8级联反应，促进血管生成和肿瘤生长。

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图2. NETs在肿瘤生长及进展中的作用（图片来自《Oncogene》）

NETosis、铁死亡、细胞凋亡、细胞焦亡的比较

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