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随着对转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β)作用研究的逐年深入，尤其是TGF-β在肿瘤早期可抑制肿瘤细胞增殖，而在肿瘤晚期具有促进肿瘤转移的双重作用，其产生的分子机制成为了研究热点。

近期，有篇关于TGF-β的文章登陆国际顶级期刊《Nature Communication》，厦门大学药学院的科研团队在文章中阐述了在结肠癌发生过程TGF-β和核受体Nur77对分化抑制因子1 (Inhibitor of differentiation 1, ID1)的双重调控作用。

Ø 第一回合：Nur77增强TGF-β诱导的ID1上调表达

ID1是TGF-β调控的靶点，也是结肠癌发生的关键启动子。本次研究发现Nur77对TGF-β诱导的ID1表达的有促进作用。TGF-β可显著诱导LS174T结肠癌细胞中ID1信使RNA (mRNA)和蛋白的表达。TGF-β的这种作用依赖于Nur77和Smad3，因此Nur77增强了TGF-β对ID1诱导表达（如图1所示），进而促进癌症的发生。

图1 通过抑制Smad3的单泛素化，Nur77转录上调TGF-β诱导的ID1表达

Ø 第二回合：Nur77通过Smurf2下调ID1表达

同时研究人员在Smad4-null SW620和HT29两种结肠癌细胞系中进行验证，在这两种细胞系中抑制和过表达Nur77，分别显著降低和增强了Smurf2与ID1的关联。因此，Nur77可增强Smurf2与ID1的关联，随后触发Smurf2介导的ID1泛素化并加速ID1的降解（如图2所示），从而减缓癌症的发生。

图2 Nur77 通过介导与 Smurf2 的关联和多泛素化，在翻译后下调 ID1表达

Ø 第三回合：TGF-β可切换 Nur77对ID1的调控

单纯从上两个回合看，Nur77既可以上调也可以下调这个癌症促进因子ID1的表达。听上去是矛盾的，它既能促癌又能抑癌，这是怎么回事呢？

Smad3的抑制增强了ID1与 Nur77和Smurf2的相互作用，从而增加了ID1泛素化。TGF-β 抑制了ID1的相互作用，但增强了Smad3与 Nur77的相互作用。反过来导致 TGF-β 抑制 Nur77介导的 ID1 降解，但增强 Nur77介导的 ID1 mRNA 转录。 因此，TGF-β 增强了Smad3，但抑制了ID1与Nur77 的相互作用，导致 Nur77 从翻译后负调节因子转变为ID1表达的正转录调节因子（如图3所示）。这种调节也与癌症不同时期TGF-β的双重作用不谋而合。

图3  TGF-β可转换Nur77对ID1的表达调节

本次研究向我们揭示了Nur77和TGF-β在调节ID1表达中的紧密结合的二重性，也为预防结肠癌和开发靶向药物、治疗方法提供了宝贵信息。关于 TGF-β/Nur77/ID1轴的故事并没有结束，我们期待更多关于癌症的发生密码在未来被逐一破译！

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