靶向单胺氧化酶A(MAO-A)在T细胞肿瘤免疫治疗中的应用

   单胺氧化酶A(MAO-A)是一种位于线粒体外膜上,由X连锁MAO-A基因编码的酶。MAO-A最为人所知的是它在大脑中的功能,它调节关键的单胺神经递质(包括血清素、多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素)的稳态,从而影响人类的情绪和行为,是大多数抗抑郁剂的靶点。小分子MAO抑制剂(MAOIs)已经被开发出来,在临床上用于治疗抑郁症和其他神经系统疾病。然而,MAO-A在大脑外的功能基本上还没有被探索。尤其是MAO-A在抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。

   近期,加利福尼亚大学的研究团队研究了MAO-A在调节CD8 T细胞抗肿瘤免疫中的作用,并评估了利用敲除(KO)和转基因小鼠、临床前小鼠同基因和人类异种移植肿瘤模型以及临床数据相关性研究将MAO重新用于癌症免疫治疗的可能性。


  研究人员用OT1转基因(OT1-Tg)小鼠培育Maoa-KO小鼠,并产生OT1-Tg/Maoa-KO小鼠,产生缺乏MAO-A的OVA特异性CD8+T细胞。从OT1-Tg或OT1-Tg/Maoa-KO小鼠中分离出OT1 T细胞(分别表示为OT1-WT或OT1-KO T细胞),并将这些细胞分别转移到带有预先建立的B16-OVA肿瘤的CD45.1野生型小鼠中。OT1-WT和OT1-KO T细胞均积极浸润肿瘤,并显示抗原阳性的表现。但是,OT1-KO T细胞在控制肿瘤生长方面更有效。这些体内研究表明MAO-A是一种直接调节CD8+T细胞抗肿瘤免疫的自主因子。

  CD8+T细胞可合成5-羟色胺,5-羟色胺是通过T细胞表面5-羟色胺受体(5-HTRs)来增强T细胞活化的辅助信号。在体外培养了Maoa-WT和Maoa-KO CD8+T 细胞,用抗CD3刺激它们以模拟抗原刺激,然后分析它们的自分泌血清素信号通路。在抗原刺激后, Maoa-WT CD8+T 细胞上调 Tph1 基因的表达,Tph1 基因编码控制血清素合成的限速酶,同时还上调了会诱导血清素降解的 MAO-A 基因的表达,MAO-A缺乏不会干扰血清素合成,但会阻碍血清素降解,导致CD8+T细胞分泌血清素增强。与野生型相比,Maoa-KO-CD8+T细胞表达了相当水平的Tph1,但在抗原刺激后分泌了更高水平的5-羟色胺。因此MAO-A可能通过调节肿瘤中CD8+T细胞自分泌5-羟色胺信号,调节CD8+T细胞抗肿瘤免疫。


图 MAO-A调节CD8+T细胞自分泌血清素信号  (A) CD8 T细胞中抗原刺激诱导的血清素合成/降解回路示意图。(B和C)在抗CD3刺激后24小时对Maoa-WT和Maoa- KO- CD8+T细胞中Tph1(B)和MAO-A(C)mRNA表达的qPCR分析(n=3)(D和E)体外CD8 T细胞5-羟色胺产生(n=3)。(D) 抗CD3刺激后4天内Maoa-WT和Maoa-KO-CD8+T细胞培养物中的5-羟色胺水平(E) 抗CD3刺激后24小时Maoa-WT-CD8+T细胞培养物中的5-羟色胺水平 (F和G) IL-2和IFN-κ 抗CD3刺激后4天内Maoa- WT- CD8+T细胞培养物中的水平


抗原TCR刺激CD8+T细胞可诱导MAO-A表达,进而抑制T细胞的活化这种负反馈回路将MAO-A鉴定为免疫检查点,并将其添加到免疫检查点家族中,包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、Tim-3、LAG-3、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)等等在这次的研究中,测试了多种临床批准的MAOIs(苯乙嗪、吗氯贝胺和氯炔)并在临床前动物模型中证明了它们的T细胞增强和肿瘤抑制作用。在联合癌症治疗中加入具有抗抑郁作用的MAOIs,既可以提高抗肿瘤效果,又可以减轻抗肿瘤治疗导致抑郁的副作用。

 

云克隆也致力于为广大研究者攻克疾病提供帮助。相关检测指标如下:

指标货号

Recombinant Monoamine Oxidase A (MAOA)

B954

5-Hydroxytryptamine (5-HT)

A808

Programmed Cell Death Protein 1 Ligand 1 (PDL1)

A788

Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen 4 (CTLA4)

B230

T-cell immunoglobulin mucin receptor 3(Tim-3)

H930

Lymphocyte Activation Gene 3 (LAG3)

B663

Recombinant T-Cell Immunoreceptor With Ig And ITIM Domains Protein (TIGIT)

N056

Interleukin 2 (IL2)

A073