SYK与免疫失调之间千丝万缕的联系

SYK的编码基因为syk,于1991年从猪脾cDNA中克隆得到,编码的蛋白是非受体型酪氨酸激酶Src家族的一员,能催化底物蛋白酪氨酸残基磷酸化,故被命名为脾酪氨酸激酶(Spleen Tyrosine Kinase)。

SYK的细胞生物学功能主要为抑制细胞增殖、影响细胞分化、抑制肿瘤细胞的成瘤能力、影响某些细胞因子的分泌等。它在免疫细胞中广泛表达,与B细胞受体和Fcγ受体等表面受体直接相关,是B细胞激活信号转导过程中最重要的激酶,其作为B细胞受体信号转导分子参与多种信号转导途径。它的磷酸化会导致PI3K/Akt、Ras/ERK、PLCγ/NFAT、Vav-1/Rac以及IKK/NFκB下游信号通路的激活。SYK在类风湿性关节炎、过敏性哮喘和鼻炎、系统性红斑狼疮等多种自身免疫疾病中发挥重要作用,也是多种免疫相关肿瘤(如B淋巴瘤)的治疗靶点。

为了深入了解SYK与免疫失调之间的作用机制、发掘新的关联点,2021年《Nature Genetics》(IF=38.330)上发表的题为“Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice”的文章发现:SYK功能获得性突变增加了磷酸化SYK蛋白水平及下游信号传导,能导致人和小鼠免疫失调和全身炎症。

研究团队首先做了肠炎患者的外显子基因检测(部分患者还伴有关节炎、皮肤改变、神经系统炎症及B细胞淋巴瘤等表现),因为遗传因素被认为在极早发型炎症性肠病中起重要作用,已报道近百种单基因突变导致该病发生。结果在51093个变异位点中未找到已知的致病基因变异,却意外发现syk基因杂合突变,550位氨基酸由丝氨酸(Ser)变为酪氨酸(Tyr),此前并无该基因导致极早发型炎症性肠病的报道。体外细胞实验证实该突变位点可产生SYK自身磷酸化(见图1),激活下游ERK等信号通路,导致Th1和Th17型炎症细胞因子表达增多。

图1. 与对照组相比,患者肠上皮细胞中SYK过度磷酸化(图片来源于《Nature Genetics》杂志)

后研究团队通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了SYK突变小鼠(小鼠中为S544Y),突变小鼠能产生自发性关节炎表型,具体表现为关节红肿、运动障碍,发病关节内免疫细胞浸润侵蚀,破骨细胞高度活化,造成严重骨侵蚀,并且症状随着年龄的增长逐渐加剧(见图2)。而用骨髓移植或SYK抑制剂治疗突变小鼠可改善关节病变损坏程度(见图3)。

图2. SYK突变小鼠的表型(图片来源于《Nature Genetics》杂志)

图3. 骨髓移植或SYK抑制剂治疗突变小鼠(图片来源于《Nature Genetics》杂志)

由于SYK与免疫相关疾病的关联,目前已研发出几十种SYK抑制剂以用于相关疾病的治疗,包括:R406用于关节炎等疾病的治疗(以上研究使用的就是R406);Syk/PI3K 双抑制剂SRX3207被证明具有抗肿瘤活性;TAS05567能抑制THP-1细胞中FcγR介导的TNF-α产生等,以剂量依赖性方式抑制后爪肿胀,显着降低类风湿性关节炎模型的组织病理学评分;GSK143能抑制ERK磷酸化,并减轻炎症;TAK-659能诱导肿瘤细胞死亡而不作用于非肿瘤细胞,具有治疗慢性淋巴细胞白血病的潜力等。

云克隆不仅可提供相关实验动物模型,如类风湿关节炎实验动物模型(DSI522Ra01和DSI522Mu01)及结肠炎实验动物模型(DSI515Ra02)等,还开发了SYK(核心货号E275)及下游信号通路相关产品,可助力广大科研工作者进行免疫失调相关研究。

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