武汉云克隆科技股份有限公司

2007年，约翰霍普金斯大学医学院Ted Dawson与Valina Dawson夫妻发现了程序性脑细胞死亡的一种新形式，将其命名为Parthanatos，又称PARP-1 dependent cell death。Parthanatos是基于DNA损伤，PARP-1激活的一种新的程序性细胞死亡形式。

1. Parthanatos的机制

多聚ADP-核糖聚合酶1（Poly (ADP-Ribose) Polymerase 1，PARP-1），约占细胞内PARP活性的90%以上，是一种主要存在于真核生物细胞核内的DNA修复酶。在正常的生理状态下，PARP-1对DNA的损伤起到修复作用。在病理状态下，大量DNA损伤，PARP-1被过度激活，催化胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）分解为尼克酰胺和多聚ADP核糖（PAR），PAR在胞内大量蓄积，且NAD大量消耗，抑制线粒体氧化呼吸链复合酶Ⅰ-Ⅲ活性，三羧酸循环途径受阻，线粒体能量代谢障碍，调亡诱导因子（AIF）释放并携带巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）向核转移，染色质凝集，DNA大片段化，介导Parthanatos。

图1. Parthanatos发生的机制

2. Parthanatos的特点

1）依赖于PARP-1的激活产生大量PAR；

2）PARP抑制剂和PARP-1的沉默或敲除能阻止Parthanatos；

3）AIF从线粒体释放转到细胞核，染色质凝集，产生大量大片段DNA；

4）不依赖于Caspase。

3. Parthanatos与人类疾病

Parthanatos通路广泛存在于脑卒中、帕金森、糖尿病、心力衰竭、脑缺血再灌注损伤等多种疾病中，主要在神经系统疾病中起着关键作用。

1）Parthanatos与脑缺血再灌注损伤

在脑缺血再灌注损伤过程中，细胞内产生大量ROS，ROS可引起氧化应激反应，诱导广泛性DNA损伤，PARP-1能被受损的DNA诱导活化并过度激活，过度激活的PARP-1大量消耗NAD+并抑制线粒体ATP的合成，加剧细胞内能量耗竭，同时诱导AIF核转移，启动Parthanatos细胞死亡通路，导致脑神经细胞死亡。

2）Parthanatos与帕金森

帕金森病（PD）最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（DA）能神经元的变性死亡，氧化应激反应是PD患者黑质神经元死亡的主要因素。DA在单胺氧化酶催化作用下生成过氧化氢等，过氧化氢诱发氧化应激反应，激活PARP-1及其级联的Parthanatos细胞死亡通路。

3）Parthanatos与阿尔兹海默症

阿尔兹海默症（AD）的典型病理改变为β-淀粉样蛋白的蓄积，而β-淀粉样蛋白的蓄积可促进氧自由基的生成，诱发氧化应激反应，激活PARP-1并启动Parthanatos细胞死亡通路。

因此，抑制PARP-1有望成为这类神经损伤性疾病新的干预靶点。

云克隆相关疾病模型展示：

1. 脑缺血(CI)小鼠模型：

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Cerebral-Ischemia-DSI523Mu01.html 

2. 脑缺血(CI)大鼠模型：

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Cerebral-Ischemia-DSI523Ra01.html 

3. 帕金森病(PD)小鼠模型：

http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Parkinson-s-Disease-DSI710Mu02.html

云克隆相关靶标展示：