延缓胸腺退化让T细胞老的慢一点
随着年龄的增长,衰老似乎是无法避免的自然规律。器官、组织和细胞都会衰老,免疫系统亦如此。免疫系统的衰老可造成机体对病原体、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病的抵抗力减弱。T细胞在细胞介导的免疫反应中起着核心作用,免疫系统的衰老伴随着T细胞的衰老,T细胞衰老主要体现在两个方面:1)来源减少,机体产生初始(naive)T细胞及后续抗原特异性和记忆性T细胞的数量减少;2)功能减弱,针对出现过的抗原的免疫能力减弱。因此,如何保持T细胞的功能和延缓其衰老,一直是免疫学研究的热点。
T细胞衰老的特征
衰老T细胞呈现出特定表型分子的表达变化,如CD27和CD28的丢失,终末分化分子KLRG1和CD57的表达增加。T细胞衰老特征还包括:端粒长度缩短、端粒酶活性减弱、细胞增殖能力减弱、线粒体功能缺陷、肿瘤坏死因子(TNF)和骨钙蛋白的分泌增加等。终末分化的T细胞(TEMRA细胞)也呈现出上述衰老的相关特征,TEMRA细胞均存在于CD4+ 和CD8+ T细胞库中,但CD8+ TEMRA细胞的积累速度比CD4+ TEMRA细胞更快,因此,CD8+ T细胞可能对衰老更敏感 。
表1:衰老相关的T细胞亚群表型分子
(Aging Cell,2021, doi: 10.1111/acel.13316)
T细胞衰老的主要分子标志来源之一 —— 胸腺退化
目前,有研究者认为可以把代表T细胞衰老的主要分子标志物来源分成四类:胸腺退化、线粒体功能障碍、遗传和表观遗传改变、蛋白质稳态失衡。小云就胸腺退化作为重点展开介绍。胸腺由皮层和髓质构成,是负责产生高度多样且自身耐受T细胞库的主要器官。衰老过程中免疫系统最重要的变化之一是胸腺退化。胸腺退化始于儿童期,在青春期达到顶峰。然而,胸腺退化的原因并不清楚,相关推测包括:1) 确保TCR特异性和记忆性T细胞数目超过naive T细胞,有助于免疫系统及时清除出现过的病原体; (2) 胸腺的退化可减少了淋巴祖细胞从骨髓的迁移,降低白血病发生的可能性; (3) 有助于机体将能量消耗从生长阶段转移到生殖阶段。
胸腺退化对T细胞的影响主要包括:naive T细胞数量的减少、外周血T细胞TCR多样性和可塑性降低、T细胞耗竭及CD8+ T细胞毒性降低。
图1:胸腺退化对免疫系统的影响
(Ageing Res Rev, 2021, doi:10.1016/j.arr.2020.101231)
已知能诱导胸腺退化的因素
性激素如睾酮和雌激素的增加通过影响胸腺上皮细胞 (TECs)的功能促进胸腺的退化。类固醇激素如皮质醇的增加和生长因子(如生长激素、胰岛素样生长因子-1(IGF1)和角质形成细胞生长因子(KGF))的降低,均可促进胸腺退化。外源性给予IL-6或注射poly (I:C) 模拟病毒感染,可导致年轻小鼠胸腺的退化。此外,研究发现过度肥胖和抗肿瘤治疗会加速胸腺退化。相比于年轻人,老年人遭遇肿瘤、慢性疾病和重度感染的机率更大。
延缓胸腺退化的策略
目前的主要策略包括:1)使用长寿激素成纤维细胞生长因子-21 (FGF21)可延缓胸腺退化;2)额外供应生长激素或能量摄入调节激素(如瘦素),可防止应激介导的胸腺萎缩;3)IL-22可维持TECs的功能,给予IL-22 可驱动小鼠的胸腺再生。此外,TRIM临床实验对9名51-65岁的健康男性一年内使用生长激素、二甲双胍和脱氢表雄酮的联合治疗促进胸腺再生和naive T细胞库扩大。
那日常如何延缓胸腺退化呢?小云认为至少有三点措施:1)坚持运动,研究显示经常运动的人naive T细胞数量和胸腺保护细胞因子IL-7的表达均高于不常运动的人;2)减压减肥,压力过大和肥胖均会加速胸腺退化;3)控制饮食,减少类固醇的摄入。
云克隆相关产品指标:
指标 指标号
Differentiation 4 (CD4) B167
Differentiation 28 (CD28) A652
Interleukin 22 (IL-22) C032
interleukin 7 (IL-7) A662
Interleukin 6 (IL-6) A079
Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) C918
Insulin Like Growth Factor 1 (IGF1) A050