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糖尿病是一种困扰全球数亿人的慢性代谢性疾病，如果未得到及时和正确的治疗,该病会在不知不觉中危害到心、肺、肾、神经、眼睛等脏器和器官。目前，胰岛素是控制血糖的主要手段。2021年12月，由美国索尔克生物研究所、荷兰的格罗宁根大学等研究机构的专家在“Cell Metabolism”杂志上发表题为“FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways”文章，该研究发现了纤维细胞生长因子1（fibroblast growth factor 1, FGF1）与胰岛素一样，能快速有效地降低血糖，其作用方式与胰岛素存在差异，使FGF1有可能成为胰岛素抵抗或2型糖尿病患者新的降糖药物。

慢性高血糖和脂质异常是2型糖尿病的主要特征，其原因是胰岛素不能有效抑制肝脏葡萄糖生成和脂肪分解。此外，脂解增多导致游离脂肪酸（FFAs）在外周脂代谢场所（包括肝脏、肌肉和胰岛）的异常积累，可促进葡萄糖生成加重疾病。FGF1是FGF家族成员之一，在研究者已发表研究显示，外源给予FGF1可通过FGFR1依赖途径，迅速降低糖尿病模型小鼠的血糖水平。然而，其作用机理尚不清楚。文中研究者深入探讨了该现象背后的机制。

1.FGF1作用脂肪细胞FGFR1抑制脂肪分解

研究者对饮食诱导肥胖（diet-induced obese, DIO）的adR1 WT小鼠皮下注射FGF1，其血糖会迅速降低。然而，FGF1注射不影响adR1KO小鼠（成熟脂肪细胞中FGFR1选择性敲除）血糖的水平。该研究显示，FGF1通过作用脂肪细胞上相应受体FGFR1最终降低血糖。由于脂解有助于血糖增高，研究者进一步设计体内外实验明确FGF1与脂肪分解的关系。喂食6h后，FGF1 KO小鼠的性腺脂肪组织(gWAT)的脂解（FFA含量）较WT显著增加（图1A）；对小鼠基质血管成分（SVF）来源的脂肪细胞和3T3-L1脂肪细胞系外源性给予FGF1后减少了FFA的产生（图1B和C）。为进一步明确FGF1在体内也可抑制脂解，DIO adR1WT和 KO小鼠禁食一夜（最大限度降低胰岛素水平，降低其干扰）后给予FGF1，WT小鼠血清FFA水平降低约30 %（相对于未给药组），但adR1KO小鼠无明显变化（图1D）。性腺脂肪组织(gWAT)的脂解检测亦有相似效应（图1E）。研究者还观察了FGF1处理对小鼠体内油酸（放射性标记）脂解的影响。相较于未处理组，FGF1预处理的adR1WT小鼠油酸的放射性增高（脂解率降低），而adR1KO小鼠脂解率没有明显变化（图1F）。上述实验证实，FGF1通过脂肪细胞FGFR1抑制脂肪分解。

图1.FGF1抑制脂肪分解

（图片来源于《Cell Metabolism》杂志）

2. FGF1 通过脂肪细胞FGFR1抑制肝葡萄糖生成

胰岛素可通过抑制脂解从而抑制肝葡萄糖生成（hepatic glucose production, HGP）来调节血糖水平，而胰岛素抵抗会造成HGP的异常调节导致高血糖。FGF1是否也可以通过抑制脂解进而抑制HGP呢？研究者通过测量FGF1对糖异生底物（丙酮酸，pyruvate）的转化能力，探究其是否抑制脂解进而显著降低HGP。在丙酮酸耐受性测试（PTT）和甘油耐受性测试（甘油TT）中，发现FGF1预处理的ob / ob小鼠（肥胖症鼠）丙酮酸转化为葡萄糖的能力显著降低，而甘油转化为葡萄糖的能力没有差异（图2A）。脂肪细胞FGFR1敲除后，FGF1不影响丙酮酸转化为葡萄糖（图2B）。上述结果提示，FGF1抑制丙酮酸利用的能力依赖于脂肪细胞FGFR1的表达，且FGF1对糖异生的影响局限在丙酮酸的下游（甘油在丙酮酸上游，FGF1对甘油不敏感）。研究人员通过质谱法测量丙酮酸下游的中间体，发现ob / ob小鼠注射FGF1 2h后，在肝脏中的葡萄糖 6-磷酸(G6P)、果糖 6-磷酸 (F6P)、磷酸甘油酸 (PG)、磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和草酰乙酸(OAA)减少，但参与三羧酸循环（TCA）的代谢物不受影响（图2C）。而adR1KO小鼠FGF1处理后上述代谢产物没有明显改变（图2D和E）。在对ob/ob小鼠进行短期连续给予FGF1 的高胰岛素钳夹实验，结果显示：基础内源性葡萄糖产生 (EGP) 减少了约 25%；在钳夹条件下，FGF1处理的小鼠需要更高的外源性葡萄糖输注率( GIR )来维持葡萄糖设定点（图2F）。上述实验显示，FGF1以脂肪FGFR1依赖性方式抑制HGP。

图2.FGF1以脂肪FGFR1依赖性方式抑制HGP

（图片来源于《Cell Metabolism》杂志）

3. FGF1依赖PDE4D抗脂解和抗HGP

胰岛素通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号激活磷酸二酯酶3B（PDE3B）进而抑制脂解。FGF1是否有相同的作用机制呢？研究人员使用PI3K抑制剂wortmannin消除了FGF1诱导的 3T3-L1 脂肪细胞脂解抑制（释放的FFA减少）。该结果提示PI3K的确是FGF1下游通路的靶点。然而，抑制PDE3B 并未减弱 FGF1 抗脂解作用，PDE4D抑制却显著减弱 3T3-L1 脂肪细胞以及SVF 来源的脂肪细胞中FGF1 的抗脂解活性。提示，FGF1的靶点蛋白是PDE4D而非PDE3B。研究者还在体内对DIO小鼠灌胃给予PDE4D抑制剂并注射FGF1，发现PDE4D抑制剂逆转FGF1的介导的抑制脂肪分解能力。 FGF1可减弱异丙肾上腺素（ISO）诱导的荷尔蒙脂肪酶（hormone-sensitive lipas，HSL）和围脂滴蛋白（perilipin）共定位（反映脂解），PDE4D抑制可消除体内FGF1的上述效应。上述结果均表明，PDE4D是FGF1的下游靶点。此外，研究人员还设计了一系列的实验证实FGF1/PDE4D通路的抗解脂活性需要PDE4D在S44处磷酸化，且该过程受生理性的饱食-空腹循环的调节。总之，该研究为FGF1依赖PDE4D抗脂解和抗HGP揭示了一条与胰岛素- PDE3B轴平行的通路（图3）。

图3.FGF1诱导的抑制脂解和HGP模型

该研究显示FGF1与胰岛素一样，是通过抑制脂肪分解而快速降低肝脏葡萄糖生成。但二者作用方式不同，胰岛素是通过PDE3B抑制脂解，但FGF1依赖PDE4D，因而FGF1 / PDE4D通路在胰岛素抵抗下保持功能。FGF1的独特能力可能为胰岛素抵抗或2型糖尿病患者提供新的治疗方式。

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