第四回：TSLP与肥胖的关系
在前三回中，我们分别介绍了TSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin，胸腺基质淋巴细胞生成素）与肿瘤、TSLP与过敏及TSLP与慢性炎症性疾病的关系，这一回我们将介绍TSLP与肥胖的关系。
美国宾夕法尼亚大学医学院的研究团队在《Science》杂志上发表的题为“Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion”的文章显示：TSLP可刺激T细胞诱导选择性的白色脂肪流失，刺激皮脂腺分泌油脂，使脂肪排出，从而减少体重和内脏脂肪，改善葡萄糖代谢，并减轻非酒精性脂肪性肝炎。
研究团队本想研究TSLP在免疫调节方面的作用，探究TSLP是否可以用于治疗II型糖尿病。该团队长期致力于TSLP在激活2型免疫细胞和调节性T细胞（Treg细胞）方面的作用。此前的研究已经证明，2型免疫细胞可上调代谢速率、增加能量消耗，抑制2型免疫反应会导致肥胖和胰岛素抵抗；Treg细胞可抑制肥胖引起的炎症并保持胰岛素敏感性。因此推测，TSLP或可以通过激活免疫反应抵消肥胖的一些不利影响，例如II型糖尿病。该团队在实验中使用肥胖小鼠，想观察TSLP是否能改善II型糖尿病的症状，却意外发现TSLP和脂肪的关联。
该研究通过给肥胖小鼠注射表达TSLP的病毒载体（TSLP-AAV），过表达TSLP，随后高脂饮食（HFD），观察小鼠的体重变化及血糖水平。发现在短短28天内，实验小鼠体重就从过重的45克降到正常范围的25克（体重减少了44%）。且发现在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠模型中，小鼠蛋氨酸和胆碱缺乏饮食（MCDD）4周，与对照组相比，过表达TSLP的MCDD 喂养小鼠肝脏甘油三酯水平较低，血清丙氨转氨酶（ALT）水平较低，肝纤维化减少。这说明TSLP减轻了由MCDD诱导的肝损伤。且发现TSLP处理小鼠减少的脂肪主要是内脏脂肪，棕色脂肪组织以及肌肉的质量没有减少（见图1）。内脏脂肪是储存在腹部主要器官周围的白色脂肪，会增加糖尿病、心脏病和中风的风险。
图1. TSLP可改善MCDD驱动的肝损伤，并诱导高脂饮食小鼠的选择性白色脂肪丢失（图片来源于《Science》杂志）
并且研究发现实验中小鼠的脂肪降低，并不是由于食欲下降或新陈代谢加快导致。TSLP处理小鼠相比于对照组食物消耗反而增加20%-30%，量热法检测显示两组小鼠从粪便中排出的热量一致，利用代谢笼检测并没有发现小鼠产热增加，包括运动、耗氧率、二氧化碳产生、能量消耗和呼吸交换率都没有区别。但在实验中发现TSLP处理的小鼠毛皮异常油亮（见图2）。
图2. TSLP处理后小鼠的变化（图片来源于《Science》杂志）
为了进一步研究肥胖小鼠体重减轻的机制，研究团队对TSLP处理小鼠和对照组小鼠剃毛，对提取的毛发脂质进行薄层色谱（TLC）分析，发现这种油性物质富含皮脂特异性脂质。后证实小鼠体内的多余脂肪是由于TSLP刺激皮肤上的皮脂腺，诱导T细胞向皮脂腺迁移，使皮脂细胞大量分泌油质，体内脂肪便从皮肤表面如流汗般的排出。正常情况下，皮脂腺也会分泌油脂，这些油脂有助于形成皮肤屏障，滋润皮肤和毛发。只是TSLP刺激后，油脂分泌更多了。而TSLP引起的皮脂分泌增加是需要T细胞的，注射了TSLP-AAV的Rag2-/-小鼠（缺乏B细胞和T细胞）的皮脂分泌并未增加。且CD4+和CD8+T细胞聚集在皮脂腺内或周围，若通过抑制剂阻挠T细胞的迁移则会影响TSLP诱导的脂肪损失和皮脂分泌现象。切断TSLPR信号通路也会减少皮脂分泌。说明TSLP刺激T细胞迁移到皮肤皮脂腺，这种迁移是脂肪流失和皮脂分泌过多所必需的（见图3）。
图3. TSLP激活T细胞促进皮脂分泌（图片来源于《Science》杂志）
为了探究TSLP在控制人脂肪分泌上的作用，该团队在公开数据集中评估了TSLP和18个皮脂腺相关基因的关联。结果显示，TSLP的表达同样与健康人群皮肤中皮脂腺基因表达呈显著正相关。但要将小鼠的研究成果迁移到人身上，依然是路漫漫，因为TSLP的过表达在小鼠中未引起强烈的全身炎症反应，但人和小鼠的免疫反应可能存在不同，且大量皮脂分泌的影响也不可预测，例如毛孔堵塞可能会引起皮脂囊炎症反应等。因此，将TSLP应用于减肥仍具有很大的挑战性。研究团队将继续进行TSLP的相关实验，期望尽快开发出减重与皮脂腺异常疾病的治疗方式。
云克隆开发了与该研究相关的靶标产品，部分指标节选如下：
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