急性肾损伤治疗研究新进展
急性肾损伤(AKI)是一个全球性的健康问题，影响了大约20%的住院病人。AKI的主要临床原因包括败血症、肾毒性药物、缺血再灌注损伤。目前治疗AKI的方法仅是支持性的，治疗方法有限，短期死亡率仍然很高。而在AKI发作后存活下来的患者中，30%会留下慢性肾脏疾病(CKD)，其余70%完全恢复肾功能的患者最终发展为CKD的风险也会增加。AKI和CKD都与突发心血管疾病有很强的独立关联，它们共同构成了巨大的全球社会经济负担。近期，多篇文献报道AKI相关研究，可能为相关疾病的治疗和预防提供帮助。
1. 内皮素阻断预防小鼠AKI的长期心血管和肾脏后遗症
AKI与心血管疾病和CKD的风险增加有关。然而致病的生理途径尚不明确，目前还没有改善长期预后的治疗方法。英国爱丁堡皇家医院肾内科Neeraj Dhaun团队发现激活的内皮素系统在AKI向慢性疾病的转变中具有因果作用[1]。为了证明因果关系，通过长时间缺血诱导小鼠AKI。缺血性损伤导致高血压、内皮依赖性和内皮非依赖性大血管和微血管功能障碍，循环炎性Ly6Chigh单核细胞增加。在肾脏中，他们观察到纤维化、微血管稀疏和炎症。给予内皮素A拮抗剂，使血压正常化，改善大血管和微血管功能，并防止AKI向CKD的转变(图1)。内皮素A阻断降低了循环和肾脏促炎性Ly6Chigh单核细胞和B细胞，并促进了抗炎性Ly6Clow单核细胞向肾脏的募集。他们的研究表明，阻断内皮素系统的现有药物，特别是那些结合血管支持和抗炎作用的药物，可以防止AKI向慢性肾脏和心血管疾病的转变。
图1. 内皮素A受体拮抗剂保护小鼠AKI向CKD过渡
2. FFAR4通过AMPK/SirT3信号改善AKI中肾小管上皮细胞的衰老
尽管在理解AKI的机制方面取得了实质性进展，但尚无有效的治疗或预防方法。四川大学华西医院肾脏研究所Liang Ma团队发现在顺铂、盲肠结扎/穿孔和缺血/再灌注损伤诱导的AKI小鼠的管状上皮细胞(TEC)中，游离脂肪酸受体4(FFAR4)的表达异常降低[2]。全身和条件TEC特异性敲除FFAR4加重了肾功能和病理损伤，而TUG-891(FFAR4激动剂)激活FFAR4减轻了顺铂诱导的AKI小鼠的疾病严重程度。此外，他们发现FFAR4可调节AKI小鼠和TEC受损肾脏中的细胞衰老。从机制上讲，FFAR4的药理激活和过表达逆转了衰老相关SirT3蛋白的下降，其中FFAR4通过Gq亚基介导的CaMKKβ/AMPK信号在顺铂诱导的小鼠和TEC中调节SirT3表达，从而显示出抗衰老作用(图2)。这些发现突出了FFAR4通过AMPK/SirT3信号在细胞衰老中的作用，并将FFAR4确定为抗AKI的潜在药物靶点。
图2. FFAR4在AKI细胞衰老中的作用
3. 一种独特的炎性巨噬细胞亚群可作为减轻AKI的药用靶点
巨噬细胞是肾脏炎症的主要效应细胞。然而，巨噬细胞在缺血再灌注损伤诱导的AKI（IRI-AKI）中的异质性仍不清楚。通过对小鼠IRI模型中单核吞噬系统进行单细胞RNA测序，北京大学肾脏研究所Ying Chen团队证明了肾脏常驻巨噬细胞(KRM)和单核细胞来源的浸润性巨噬细胞(IM)在调节组织炎症和促进组织修复方面的互补作用[3]。一个独特的S100A9hiLy6Chi IM群体被鉴定为AKI的早期应答者，介导肾脏炎症的起始和放大(图3)。S100A8/A9+巨噬细胞的肾脏浸润和肾S100A8/A9与组织损伤的相关性在人类AKI中得到证实。用小分子抑制剂靶向S100A8/A9信号，在双侧IRI模型中表现出肾功能改善和死亡率降低的肾保护作用，在单侧IRI模型中减少炎症反应和肾纤维化，改善肾损伤和长期预后。这些发现支持S100A8/A9阻断作为一种潜在的AKI治疗方法。
图3. S100A9hiLy6Chi单核细胞浸润对肾损伤信号的响应
参考文献
[1]Czopek A, Moorhouse R, Gallacher PJ, et al. Endothelin blockade prevents the long-term cardiovascular and renal sequelae of acute kidney injury in mice [J]. Sci Transl Med. 2022;14(675):eabf5074. (IF=19.319)
[2]Yang L, Wang B, Guo F, et al. FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury [J]. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):384. (IF=38.104)
[3]Yao W, Chen Y, Li Z, et al. Single Cell RNA Sequencing Identifies a Unique Inflammatory Macrophage Subset as a Druggable Target for Alleviating Acute Kidney Injury [J]. Adv Sci (Weinh). 2022;9(12):e2103675. (IF=17.521)
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