探讨衰老相关骨骼疾病，迎接重度老龄化（三）
大多数骨骼疾病（包括骨关节炎、骨质疏松症等）的主要危险因素是衰老，而骨骼疾病导致的疼痛和残疾也是老年人失去独立性和生活质量下降的关键性因素。“健康老龄化”是应对人口老龄化成本最低、效益最好的手段和途径。因此，研究衰老与骨关节炎、骨质疏松等骨骼疾病之间的关系，减缓衰老相关骨骼疾病的发展，对于“健康老龄化”具有重大意义。前面我们介绍了衰老与神经退行性疾病、睡眠障碍的关系，本文将继续探讨衰老与骨骼疾病之间的联系。
1 衰老导致线粒体功能障碍和慢性炎症促进骨关节炎
骨关节炎是一种高度流行的增龄性关节退行性疾病，尤其是在65岁以上的人群中。骨关节炎主要以关节软骨丧失和慢性炎症为特征，涉及多种细胞功能障碍和组织病变。衰老是骨关节炎的重要危险因素：衰老和线粒体损伤导致活性氧（ROS）增加和线粒体DNA突变，而线粒体功能障碍和ROS清除不足会促进促炎细胞因子（如：IL-1β、IL-4、IL-6、IL-18等）的产生（见图1）；一些衰老相关分泌表型（SASP）因子（如：基质金属蛋白酶-13（MMP13）、生长相关癌基因α（GROα））也是炎症介质，在衰老相关骨关节炎的发生发展中发挥重要作用。所以，衰老可通过参与线粒体功能障碍和慢性炎症促进骨关节炎的发展。
图1 衰老参与骨关节炎病理机制
（图片源自《Nature Reviews Rheumatology》杂志）
2 沉默调节蛋白（SIRT）下调促进衰老相关骨骼疾病发展
SIRT家族是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性去乙酰化酶，共7名家族成员，是一类与衰老和寿命密切相关的酶。有研究数据显示，SIRT1和SIRT6在骨关节炎患者骨关节中的表达水平显著降低。SIRT1可有效上调Wnt/β-catenin和BMP-2信号通路（这两种信号通路对间充质干细胞和骨祖细胞的成骨分化至关重要），抑制破骨细胞生成并抑制骨吸收。SIRT6可通过抑制IL-15/JAK3/STAT5信号通路减轻软骨细胞衰老。随着年龄的增长，衰老细胞在骨骼微环境中积累，若以这些衰老细胞为靶点，补充SIRT6，可以防止与年龄相关的骨丢失，为治疗骨关节炎、骨质疏松等衰老相关骨性疾病提供方向。
3 骨髓间充质干细胞（BMSCs）成骨和成脂失衡诱导老年性骨质疏松症
衰老引起的骨质疏松症以骨量减少和骨髓腔内脂肪细胞积聚为特征。随着年龄的增长，BMSCs向成骨和成脂分化的动态平衡逐渐失去，调控该动态平衡的关键转录因子包括过氧化物酶体增殖激活物受体γ（PPARγ）、增强子结合蛋白α（CEBPα）和Runt相关转录因子2（RUNX2）等。已有研究发现，RNA结合蛋白Musashi2（MSI2）也参与了BMSC分化的调节。MSI2在BMSCs成脂分化过程中表达下调，在成骨分化过程中表达上调。Msi2基因敲除小鼠表现出骨量减少，骨髓脂肪细胞大量积累，类似于衰老导致的骨质疏松症。MSI2可抑制成脂因子CEBPα的翻译，进而抑制PPARγ信号转导。在小鼠衰老过程中，MSI2表达降低，骨量减少，骨髓腔内脂肪细胞异常积聚，成骨细胞标记物骨桥蛋白（OPN）表达降低，成脂细胞标记物脂滴包被蛋白（Perilipin）表达增加，PPARγ的靶基因表达增加（见图2）。该研究结果表明，衰老致使MSI2功能降低，导致骨髓腔内BMSCs成骨和成脂失衡，进而参与骨质疏松发病机制。
图2 衰老过程中MSI2表达下调
（图片源自《Bone Research》杂志）
在衰老过程中，机体多方面调控水平发生变化，从而多因素影响着骨骼疾病的发生与发展。“十四五”时期，我国人口老龄化迎来重要的窗口期，促进“健康老龄化”将进入新的发展阶段。骨骼疾病是老龄化社会的一个主要健康问题，老年人骨骼疾病将是一个持续的重点话题，其发病机制与治疗策略相关研究将显得尤为重要。
云克隆可提供多种骨骼疾病动物模型，现展示（部分）如下：
1、切除前后交叉韧带和内侧半月板制作骨关节炎模型
http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Osteoarthritis-DSI587Ra04.html
2、碘乙酸注射诱发骨关节炎模型
http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Rat-Model-for-Osteoarthritis-DSI587Ra05.html
3、卵巢切除致骨质疏松模型
http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Osteoporosis-DSI534Mu01.html
同时，云克隆开发了上述研究中涉及到的相关靶标产品，靶标及核心货号如下，供参考：
