NSC12或将成为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的新疗法
2020年11月16日，来自意大利瑞士工程科学院Aldo M. Roccaro教授及其团队在优秀国际期刊《Blood》上发表了 题 为“Halting the FGF/FGFR axis leads to anti-tumor activity in Waldenström's Macroglobulinemia by silencing MYD88”的文章。该文章发现使用NSC12可能成为瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的新疗法。
在这篇文章中，云克隆 ELISA试剂盒（白介素 6（IL6），SEA079Hu）获得了科研工作者的认可，荣登优秀国际期刊，助力科学研究。
研究介绍
瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（WM）是恶性 B淋巴细胞增殖性疾病。其特征是骨骼中存在 B淋巴细胞浸润，MYD88和 CXCR4体细胞突变。WM是一种无法治疗的疾病，因此探究新的负调控信号通路对于治疗 WM是必不可少的步骤。前人研究发现，NSC12可以沉默 FGF/FGFR信号级联，有抗肿瘤活性。因此，作者想将 NSC12运用到 WM的治疗之中。
FGFR3的超量表达会促使 WM病人的肿瘤细胞分化，而 FGF/FGFR通路在疾病中起着重要作用。因此，作者首先对病人的 CD19阳性细胞和正常细胞进行了转录组分析，发现 P13K-AKT，MAPK以及 STAT3相关基因簇有明显富集。并且，FGFs（FGF2，FGF7，FGF12，FGF18）基因在 WM细胞中显著高表达。在此基础上，作者将 WM细胞在有 /无 NSC12的两种条件下进行培养。结果发现，NSC12可以阻断 WM细胞存活。为了探究 NSC12依赖的抗 WM活性的潜在分子机制，作者比较了 NSC12处理和没处理的 WM细胞系。两者在细胞周期，DNA复制，细胞分裂中的都显著不同。而在 WM细胞中，NSC12还可以诱导细胞凋亡。NSC12诱导细胞凋亡会提升 caspase8和 PARP-cleavage。并且，NSC12处理的 WM细胞中 mtROS增加以及氧化胁迫发生。这些都是 NSC12影响 WM细胞存活的原因。
在 NSC12处理的 WM细胞中，NSC12诱导 FGFR相关基因沉默，P13K-AKT、STAT3和 MAPK信号通路相关基因受到抑制。在此过程中，作者发现 MYD88 相关基因显著下调，MYD88 蛋白也被沉默。于是作者想探究 NSC12 是否能够调控野生型 MYD88 和L265P-MYD88突变基因的表达。已有研究报道，突变型 MYD88可以引发造血细胞激酶（HCK）的转录并且作为 WM存活因子在 WM细胞中异常上调。作者发现，NSC12可以调控 HCK的表达并且在 WM细胞中显著沉默 HCK转录本。在 WM细胞中超量表达 MYD88基因，然后检测 NSC12对超量表达 MYD88基因的 WM细胞的靶向能力。结果发现，在 WM细胞中表达 MYD88能够显著削弱 NSC12诱导的细胞死亡，从而进一步证实了 NSC12通过 MYD88靶向作用 WM细胞的能力。之后，作者证实了 NSC12能抑制与 MYD88相关的 NF-κB信号通路基因簇。这些结果均说明 NSC12抑制 WM细胞中 FGFR信号靶点 .是通过沉默 MYD88以及 MYD88相关通路进行的。
在证实了 NSC12可以抑制 WM肿瘤细胞活性后，作者进一步探究 NSC12与其他试剂结合使用共同抗击 WM肿瘤细胞活性的能力。作者将视线放到了调控内质网（ER）应激和未折叠蛋白反应（UPR）上。通过在 WM细胞中添加蛋白酶体抑制剂（硼替佐米和卡非佐米），ER应激和未折叠蛋白反应提升，提高了 NSC12抗肿瘤活性。最后，作者证明了 NSC12依赖 FGF/FGFR通路的阻断作用是在 BM微环境下影响 WM细胞，导致体内抗肿瘤的活性。
图 1 NSC12在 WM中具有抗肿瘤活性
