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文献导读

2021年1月20日，华中科技大学施静团队在Science Advances 上发表题为“Annexin-A1 SUMOylation regulates microglial polarization after cerebral ischemia by modulating IKKα stability via selective autophagy”的论文。该研究证明了SUMOylation修饰了ANXA1，SUMOylated ANXA1可以促进小胶质细胞的有益表型极化。

研究介绍

世界范围内，脑卒中是使人死亡和残疾的主要原因之一。近80％至85％的脑卒中病人表现为缺血。迄今为止，对缺血性中风的有限有效治疗是通过在中风发作后的狭窄时间窗内静脉内施用组织纤溶酶原激活物或血栓切除术来进行溶栓。对于错过中风的最佳治疗时间的患者，没有安全可行的疗法，主要导致幸存患者的功能障碍；因此，迫切需要新的治疗策略。最近，已发现缺血后炎症反应在脑缺血的病理生理进程中起着至关重要的作用。因此，揭示与这种炎症反应相关的潜在机制将为脑缺血提供一种新的治疗策略。

但是越来越多的证据表明，小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）的主要固有先天免疫效应细胞，在各种类型的脑损伤后，在调节免疫和炎症反应中起关键作用。小胶质细胞激活可以分为两种具有完全不同功能的主要表型，分别定义为“经典激活”（也称为促炎性表型）和“替代性激活”（抗炎性表型）。越来越多的证据表明，取决于缺血性脑损伤过程中促炎和抗炎表型平衡的变化，活跃的小胶质细胞起着双重作用。经典小胶质细胞极化通常与多种促炎性介质（例如白介素-1β（IL-1β），IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的表达和释放相关，这推动了脑缺血的病理过程；相反，替代活化小胶质细胞具有抗炎作用，可促进神经元存活并限制脑缺血后的脑损伤。主要的抗炎介质，包括IL-4，IL-10和转化生长因子-β（TGF-β），可减轻促炎反应并增加与组织恢复和修复相关的基因表达。因此，小胶质细胞从促炎表型向抗炎和组织修复表型的转化可能是脑缺血的一种有前途和有效的治疗策略。

Annexin-A1（ANXA1）是膜联蛋白超家族蛋白成员，它参与多种细胞调控，并且在抗炎过程中起作用。有研究表明，ANXA1会通过类泛素蛋白修饰分子（SUMO）受到翻译后修饰（PTM）的严格调控。SUMO是一种大约12 kDa的多肽，可以通过可逆的共价作用与赖氨酸残基上的靶蛋白结合。SUMO化调节在涉及重要分子和生物学过程的信号转导中起关键作用。该修饰涉及与泛素化相似的一系列酶促反应。

作者研究发现ANXA1可以被SUMO化修饰，并且SUMO化主要发生在三个赖氨酸残基K113，K161和K257处。其次，Ubc9和PIAS3增强了ANXA1的SUMO化水平。此外，SUMO化的ANXA1促进了小胶质细胞的抗炎表型极化，这些小胶质细胞遭受了糖氧剥夺和复氧（OGD / R）损伤。

之后，作者发现SUMO化的ANXA1可以使IκB激酶α（IKKα）大量降解，并且促进了IKKα和NBR1之间的相互作用。并且，通过选择性自噬介导IKKα降解，从而抑制了NF-κB信号通路的激活， OGD / R胁迫小胶质细胞中促炎性介质的产生。该研究开发了一种方法来处理动物特定大脑区域小胶质细胞/巨噬细胞中的基因过表达，并提供了有力的证据表明，小胶质细胞/巨噬细胞中SUMO化的ANXA1过表达导致了针对脑缺血再灌注损伤强大的神经保护作用。总之，这些结果表明，ANXA1的SUMO化水平上调可能为治疗脑缺血提供了潜在的治疗策略。

神经系统疾病

神经系统是机体内对生理功能活动起主导调节作用的系统，主要由神经组织组成，分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。中枢神经系统又包括脑和脊髓，周围神经系统包括脑神经和脊神经。在生物个体中，行使“指挥”和控制身体各组织和器官协调的作用。由于外部因素或者个人遗传因素等造成神经系统损伤，都有可能并发神经系统性疾病，包括：脑血管疾病、周期性麻痹、进行性肌营养不良、强直性肌营养不良、共济失调。神经系统性疾病以目前的医疗水平很难治愈，主要还是靠早期的防治为主，因此，早期诊断，早期干预，对改善神经系统疾病的远期预后具有重要的意义。随着基因组学、蛋白组学以及代谢组学的快速发展，已发现一些与神经系统疾病发生或发展相关的指标，例如：BDNF、GFAP、GFAP、SAA等，他们都有望成为一些神经系统疾病早期诊断以及预后诊断的指标。

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