利用基因组学探究环境性肠功能障碍相关致病因素
文献导读
2021年1月29日，来自美国辛辛那提儿童医院医学中心的Lee A Denson，巴基斯坦阿加汗大学的Syed Asad Ali和美国维吉尼亚大学的Sean R Moore教授在Gastroenterology上联合发表了题为“Mucosal Genomics Implicate Lymphocyte Activation and Lipid Metabolism in Refractory Environmental Enteric Dysfunction”的文章。
研究介绍
发生在儿童早期的肠病会对儿童的生长和认知发展产生不可逆转的影响。环境性肠功能障碍（Environmental enteric dysfunction, EED）使儿童生长和生存条件受限。在许多资源不发达的国家和地区，EED的研究都没有使用内镜检查，而是利用粪便、血液和尿液生物标志物作为研究指标。因此，EED的致病因素一直没有完全确定。为了更好的了解EED的长期发展进程并确定关键肠道因素，作者随访了巴基斯坦农村地区从刚出生到24个月的416名儿童。在9个月时测量生物标志物，并在24个月时检测其与生长的关系。在52名营养不良的环境性肠病与营养不良的研究（SEEM）参与者和42名北美对照组和乳糜泻患者中测定了十二指肠甲基化组和转录组。
24个月时身高/年龄比Z分数（HAZ），作为发育不良的一种衡量指标。体重-长度/身高z值（WHZ），作为消瘦的衡量标准。体重-年龄z值（WAZ），作为24个月时体重过轻的衡量标准。作者利用9个月时测量的临床数据和生物标志物来预测24个月时的HAZ、WAZ和WHZ。结果发现，循环的IGF-1和铁蛋白作为生物标志物可以事变又发育不良风险（低HAZ）的婴儿。然而，尽管循环瘦素与消瘦（低WHZ）密切相关，但包括瘦素在内的多变量模型并不能充分解释体重增加的变化以应对临床上的应用。因此，作者接下来通过粘膜转录组揭示与消耗相关的新的免疫和代谢功能。富集分析发现481个下调的EED基因被鉴定为抑制上皮转运蛋白和通道、氧化还原酶、醛酮还原酶、脂代谢等。上调富集的EED通路包括免疫激活、细胞因子和干扰素信号通路等。
因为EED和乳糜泻有着相似的症状，因此作者纳入了17例乳糜泻病例作为对照。从组织学上，与乳糜泻相比，EED患者上皮内淋巴细胞和绒毛变钝不明显，潘氏细胞耗竭更明显。而乳糜泻的转录组中有718个基因差异表达。与EED转录组比较发现，细菌传感器DUOX2及其适配器DUOXA2、抗病毒防御基因（IFITM家族）、lipocalin-2 （LCN2）和几种CCL趋化因子在EED中特异性上调，而IFNG在两种疾病中均上调。共同下调的基因包括胆囊酸转运体SLC10A2、碳水化合物（SI）、脂质（APOA1）和视黄醇代谢基因，而与解毒相关的基因（ALDH3A1）、金属结合（金属硫蛋白家族）和醛酮还原酶（AKR1C）家族的基因下调是EED特异性的。在EED中特有的富集包括对微生物的固有应答和细胞黏附。总的来说，乳糜泻转录组表现出抗氧化、解毒和脂质代谢基因的抑制，以及抗微生物反应、干扰素和淋巴细胞激活基因的诱导。抗氧化和解毒基因的抑制以及抗微生物应答基因的诱导均具有种子特异性。在表观遗传水平上，EED表现为上皮代谢和屏障功能基因的超甲基化，以及免疫应答和细胞增殖基因的低甲基化。
作者通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）寻找与EED协同表达的基因模块。根据临床因素和生物标志物发现了7个模块。其中，十二指肠共表达模块显示，淋巴细胞增殖和上皮代谢基因与组织学严重程度、粪便能量损失和消瘦（身高体重比Z<-2.0）之间存在关联。瘦素与上皮碳水化合物代谢和干细胞更新基因的表达有关。免疫应答基因因贾第虫的存在（在32/50的十二指肠抽吸物中检测到）而减弱。 这些数据可以帮助那些在未来有最大的出现消瘦和发育不良可能性的婴儿进行更有针对性的治疗介入试验。
肠胃病学
胃肠道疾病主要指一般炎症性胃肠道疾病（急、慢性胃炎，急、慢性阑尾炎等）、消化性溃疡、胃癌、食道癌、大肠癌及肠易激综合征等。一般炎症性的肠胃炎主要是由于外界刺激引起的炎症反应，会破坏消化道的内表皮细胞，导致消化道内表皮和内基质损伤，表现出肠胃病。与此同时随着内皮和基质细胞的损伤，细胞基质中的蛋白也会出现粪便或者血清中，只需要检测这些样本中标志性蛋白的含量，就可以很容易判断疾病的发展及轻重。比如胃粘膜损伤：在粪便和血清中胃蛋白酶(PP)、胃泌素释放肽前体(ProGRP)的含量都有所上升。目前科研结果表明，胃肠道癌症的发生与长期的炎症、遗传因素等密切相关。癌细胞在生长、分裂以及迁移的过程中，会分泌特异性的物质或者刺激宿主细胞产生特有的物质，这类物质我们成为TM（Tumor marker, 肿瘤标志物），对这些物质的检测能反映癌症发生、发展，以及癌症对治疗药物的反应。
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