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文献导读

2021年2月18日，来自英国纽卡斯尔大学医学院的Robert W.Taylor教授和瑞典哥德堡大学医学生物化学与细胞生物学系的Claes M.Gustafsson教授在Nature communications上联合发表了题为POLRMT mutations impair mitochondrial transcription causing neurological disease的文章。

研究介绍

线粒体疾病包括广泛的具有不同的临床特征和患者预后的遗传疾病，这些多器官疾病可能是偶发性的，也可能是由于线粒体DNA (mtDNA)或线粒体功能和维持所需的约1200个核编码基因中的遗传性致病变异引起的。这些mtDNA维持蛋白包括mtDNA复制所需的DNA聚合酶γ (POLγ)和闪烁解旋酶。此外，mtDNA复制和氧化磷酸化(OXPHOS)系统基因表达的启动被认为依赖于mtDNA转录机制。线粒体RNA聚合酶（POLRMT）和线粒体转录因子A（TFAM）和B2（TFB2M）参与mtDNA的转录，这些因子参与轻链和重链启动子（LSP和HSP）启动的启动子特异性转录。在mtDNA的复制过程中，POLRMT还会从两个线粒体复制起点OriL和OriH合成起始所需的RNA引物。既往研究显示，线粒体疾病的绝大部分是由mtDNA维护体系和OXPHOS系统中的相关成分缺陷所造成的。尽管在mtDNA聚合酶γ中发现了300多种致病突变体，但迄今为止并未发现POLRMT的致病突变与线粒体疾病相关。

作者研究了来自7个家庭共8名患有与线粒体功能障碍相关的POLRMT突变的、具有独立于mtDNA维持障碍的广泛神经系统表现的患者（P1~P8）。所有受试者的大规模平行测序鉴定了POLRMT基因的隐性和显性突变。在体外培养的患者成纤维细胞中，呼吸链缺陷与体内OXPHOS mRNA转录物的数量损失有关。体外对POLRMT变异体的评估显示，突变型POLRMT变体似乎并没有显著影响患者骨骼肌和成纤维细胞中的mtDNA拷贝数或长度，但对转录活性的负面影响，并降低了合成mtDNA复制引物的能力。

8名患有POLRMT变异的患者中，1名成年患者(P3)表现为成年发病，而来自同一家族的2名成年患者仅表现为肌肉无力。5名患者在儿童时期出现整体发育迟缓、肌张力低下、身材矮小以及言语/智力障碍，其中的一名受试者表现出惰性进行性外眼肌麻痹表型。POLRMT突变的临床表现是多变的，但在常染色体隐性和常染色体显性疾病之间没有明确的区别。体外转录本分析表明，POLRMT变异体的RNA聚合酶活性受到严重影响，患者变异体分布在三个POLRMT结构域，而每个域都执行特定的功能。这表明突变的影响可能是不同的，可能是协同的，并可能反映与这些突变相关的临床表型的严重性和谱系。观察到患者的POLRMT突变分析显示其转录减少，单核苷酸结合实验的活性也降低。但P3患者是例外，其转录活性降低但单核苷酸结合水平仅受轻微影响。

总的来说，作者对POLRMT进行了致病变异鉴定，为研究线粒体疾病相关表型打下基础。体内和体外功能研究将POLRMT作为疾病诊断的候选基因。同时，研究也表明线粒体转录缺陷可能比之前认为的更普遍。

神经系统疾病

神经系统是机体内对生理功能活动起主导调节作用的系统，主要由神经组织组成，分为中枢神经系统和周围神经系统两大部分。中枢神经系统又包括脑和脊髓，周围神经系统包括脑神经和脊神经。在生物个体中，行使“指挥”和控制身体各组织和器官协调的作用。由于外部因素或者个人遗传因素等造成神经系统损伤，都有可能并发神经系统性疾病，包括：脑血管疾病、周期性麻痹、进行性肌营养不良、强直性肌营养不良、共济失调。神经系统性疾病以目前的医疗水平很难治愈，主要还是靠早期的防治为主，因此，早期诊断，早期干预，对改善神经系统疾病的远期预后具有重要的意义。随着基因组学、蛋白组学以及代谢组学的快速发展，已发现一些与神经系统疾病发生或发展相关的指标，例如：BDNF、GFAP、GFAP、SAA等，他们都有望成为一些神经系统疾病早期诊断以及预后诊断的指标。

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