褪黑素可缓解赭曲霉毒素A引发的肝炎
文献导读
2021年1月26日，来自华南农业大学的王文策教授及其团队在Journal of Hazardous Materials上发表了题为“Melatonin alleviates Ochratoxin A-induced liver inflflammation involved intestinal microbiota homeostasis and microbiota-independent manner”的文章。该文章发现了褪黑素能缓解赭曲霉毒素A引起的肝炎。
研究介绍
赭曲霉毒素A（OTA）来源于肠道微生物，它可以诱发多种生物毒性，高剂量的OTA会引起肠黏膜坏死，甚至导致肾脏和肝脏肿瘤。之前的研究表明，OTA破坏的肠道菌群能增加体内脂多糖（LPS）的积累，并通过激活TLR4信号通路诱导肝炎。这表明肠道菌群紊乱、屏障破坏、TLR4信号通路上调是ota诱导炎症的诱因，而LPS是重要的中介。因此，维持肠道微生物稳态，修复受损的肠道屏障可能是改善OTA引发的肝炎的潜在关键靶点。褪黑素（MEL）是广泛存在于人和动物体内的自然激素。有趣的是，MEL和肠道有着紧密的联系，它在肠道中的表达是血液中的10-100倍。因此，MEL可以改善肠道益生菌的环境，调整肠道生理功能，提高肠道屏障能力。更重要的是，许多研究表明MEL和TLR4信号通路存在联系。所以，作者想要探寻MEL和OTA之间的作用关系。
首先，作者发现MEL对生长表型影响不大，但是可以减少因OTA诱导产生的免疫器官增重。为了进一步研究MEL对OTA暴露下肠道菌群的调控作用，通过宏基因组分析盲肠菌群。结果显示，OTA组盲肠菌群与其他组明显分离。MEL可以显著逆转OTA引起的肠道菌群组成。宏基因组学分析表明，MEL显著降低了OTA诱导的LPS家族基因以及细菌丰度的增加。在测定了MEL对肠道菌群的影响后，作者研究了MEL对肠道的影响。通过H&E染色，发现MEL显著提高了空肠绒毛高度，但降低了肠隐窝深度，使空肠绒毛/肠隐窝比例高于OTA组。之后，作者检测了维持肠黏膜屏障的紧密连接蛋白TJP-1和Occludin的蛋白丰度和基因表达水平，在空肠和盲肠中，MEL显著逆转了ota诱导的紧密连接蛋白丰度的下调。以上结果说明MEL具有肠道保护作用，能有效缓解OTA引起的不良反应。
进一步地，作者发现MEL可以显著缓解OTA引起地肝炎。为了研究菌群对MEL抗炎作用的影响，作者使用链霉素、氨苄西林、新霉素等混合抗生素（ANTI）对鸭进行处理。在抗生素存在的情况下，MEL仍对菌群的形成有一定作用。不仅如此，通过对空肠进行组织学切片分析，发现MEL即使在抗生素治疗下也对粘膜功能有积极作用。
最后，作者对肝炎进行了分析。MEL仍然缓解了OTA引起的炎症。测定LPS在肝脏中的含量，OTA+MEL组里的含量显著少于没有MEL组的含量，比较OTA+ANTI+MEL与OTA+ANTI组也是如此。此外，MEL在抗生素作用下仍能抑制TLR4信号通路，也抑制肝脏中IL-6和TNF-α的分泌以及血清中IL-1β的水平。因此，MEL也可在抗生素作用下减轻OTA引起的肝脏炎症。综上所述，MEL通过调节肠道微生物的方式缓解OTA引起的肝炎过程。
