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文献导读

2021年4月6日，来自国家纳米科学中心聂广军研究员和赵瑞芳副研究员在Nature communications联合发表了题为“Bioengineered bacteria-derived outer membrane vesicles as a versatile antigen display platform for tumor vaccination via Plug-and-Display technology”的文章。

研究介绍

近年来，免疫疗法成为了有效的癌症疗法并且在临床上得到应用。癌细胞的变异会改变蛋白序列，继而产生肿瘤新抗原。免疫系统对肿瘤新抗原的识别是肿瘤免疫治疗成功的关键。然而，在癌细胞中只有大约1%的这些“外来”新抗原会自发地被免疫系统识别。因此，使用有效的疫苗载体来显示和呈现肿瘤抗原是开发有效的抗癌药物的主要策略。

细菌外膜囊泡（OMV）是一种自然不可复制的粒子，大小在30-250nm之间。这些囊泡是细菌稳态的一个关键因素，也是细菌交流的一个重要的促进因素。由于其颗粒性质和固有成分，包含病原体相关分子模式（PAMPs）， OMVs具有优良的固有免疫刺激特性，可以作为病原体模拟佐剂。直接从细菌性病原体中收集的OMV可诱导对给定病原体产生强烈的特异性免疫反应，更重要的是，通过基因工程，来自不同病原体或其他来源的同源或异源抗原可以嵌入到OMV中。

在前期工作的基础上，研究团队利用基因工程技术和多肽分子胶水技术，构建出一种基于天然纳米载体——细菌外膜囊泡（Outer membrane vesicle，OMV）的个体化肿瘤疫苗平台。通过基因工程技术将多肽分子胶水的一端融合表达在OMV表面，另一端作为标签与肿瘤抗原连接在一起，两者混合后即可发生快速的共价连接，从而实现肿瘤抗原在OMV上的快速灵活展示。首先，作者证实了OMVs在本研究使用的浓度范围内对小鼠骨髓源性树突状细胞（BMDCs）没有毒性。作为疫苗载体，OMV可以有效的诱导树突状细胞成熟和抗原呈递，并且依赖OMV尺寸优势实现淋巴结的高效引流，而ClyA蛋白是一种很好的抗原显示嵌合伴侣。肿瘤抗原可以通过OMV快速显现，并有效地呈现给T淋巴细胞，以驱动强大的抗肿瘤作用。OMV还具备免疫佐剂功能激活多种天然免疫通路，最终在多种临床前肿瘤模型中展示出强烈的抗肿瘤免疫反应。

作者建立的一种“即插即用”型OMV肿瘤疫苗平台。为了研究囊泡是否能够显示多种抗原，作者首先在基于OMV的平台上测试了OVA中的两种抗原，其中一个是OVA257-264（一种能刺激小鼠MHC i类限制性卵清蛋白特异性CD8+ T细胞产生的表位），另一个是OVA223-339（一种刺激小鼠产生MHC ii类限制性卵清蛋白特异性CD4+ T细胞的表位）。数据表明，基于OMV的平台可以同时显示不同类型的抗原来触发多重T细胞介导的合成抗肿瘤免疫，还可快速展示肿瘤抗原并实现高效递送和免疫刺激，更符合复杂多变的肿瘤抗原的临床需求，并将推动个体化肿瘤疫苗的发展。