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文献导读

2021年5月21日，来自南方医科大学的向光大教授及其团队在《Science Advances》上发表了题为“Myeloid-derived growth factor inhibits inflflammation and alleviates endothelial injury and atherosclerosis in mice”的文章。

研究介绍

动脉粥样硬化常发于老年人，不仅对老年人的生活质量有影响，而且增加了他们的死亡率。炎症是导致动脉粥样硬化的关键原因，这种炎症过程会加剧病变。因此，如何实现抗炎疗法治疗动脉粥样硬化是亟待解决的问题。作者发现骨髓衍生生长因子（myeloid-derived growth factor，MYDGF）与动脉粥样硬化密切相关，并推测其可能参与动脉粥样硬化的调控。

首先，作者发现MYDGF可能与内皮功能障碍和动脉粥样硬化相关。动脉粥样硬化患者和小鼠的炎症反应增加，这可能表明MYDGF和炎症有关。作者构建了骨髓特异性MYDGF敲除小鼠，发现MYDGF的表达在小鼠骨髓中完全被敲除，在肝和白细胞中呈现低丰度。之后，作者发现敲除小鼠的内皮细胞凋亡增加、内皮完整性降低。敲除小鼠的炎性因子（TNF-α，IL-1β和 IL-6）和黏附因子（VCAM-1，ICAM-1和E-selectin）水平上升，脂质代谢能力和体重下降。这些都表明髓系细胞特异性MYDGF缺失与内皮损伤和炎症有关。

之后，作者通过构建骨髓特异性MYDGF敲除小鼠，并与ApoE基因敲除小鼠（AKO）杂交，构建MYDGF/ ApoE双基因敲除小鼠（DKO），进行高胆固醇饮食3个月。结果发现MYDGF缺乏可以加剧小鼠血管内皮炎症反应、内皮舒张功能受伤、内皮细胞凋亡以及动脉粥样硬化形成。

作者想要了解MYDGF敲除小鼠的MYDGF修复后的内皮损伤和炎症反应。于是，在确定了内皮细胞上存在MYDGF受体后，作者构建了骨髓嵌合小鼠，通过骨髓原位注射腺相关病毒（AAV）和骨髓移植技术2种方法恢复循环MYDGF水平。实验结果显示，恢复循环MYDGF可以减轻小鼠血管内皮炎症反应、改善内皮功能，减少炎性因子和黏附因子的表达，改善胰岛素抵抗，减少内皮细胞凋亡及减轻动脉粥样硬化。作者通过构建骨髓特异性超量表达MYDGF小鼠再次对MYDGF的功能进行验证，发现小鼠的内皮损伤、动脉粥样硬化和炎症反应均减缓。此外，骨髓来源的MYDGF抑制内皮细胞粘附反应，减轻了动脉粥样硬化斑块内白细胞归位和巨噬细胞积聚。

为了检测MYDGF对内皮细胞的直接作用，作者使用重组MYDGF蛋白（rMYDGF）进行实验，并使用棕榈酸进行动脉粥样硬化体外诱导。结果发现与对照相比，rMYDGF处理可减少内皮细胞凋亡，降低凋亡蛋白（cleaved caspase-3和bax），增加抗凋亡蛋白（bcl-2）的表达，降低内皮细胞通透性、炎性因子和黏附因子的表达。综上所述，MYDGF可诱导内皮细胞增殖，减少凋亡、通透性和炎症反应。此外，MYDGF还可减少局势细胞的迁移。

最后，作者对MYDGF对动脉粥样硬化保护作用的可能机制做了探究。发现其机制与MAP4K4/NF-κB信号通路有关。NF-κB信号通路受c-Jun N-末端激酶（JNK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、细胞外信号调节激酶（ERK）、核因子卡帕激酶抑制剂β （IKKβ）和丝裂原活化蛋白激酶4 （MAP4K4）调控。敲除MYDGF小鼠的MAECs中MAP4K4表达增加，而其他磷酸化蛋白不受影响，这表明MAP4K4信号通路可能参与了NF-κB信号通路的调节。进一步地，作者证实了MAP4K4/NF-κB信号在MYDGF对内皮的促进作用中是必要的，而且对MYDGF在动脉粥样硬化中起到的保护作用至关重要。总之，这些结果提示该研究在未来的临床中具有很好的应用价值。MYDGF可以作为一种新型的预防及延缓动脉粥样硬化进程的新型药物。

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