炎症性关节炎疾病机理研究新进展
炎症性关节炎，包括脊柱关节炎 (SpA)、类风湿性关节炎 (RA)，是一类慢性炎症性疾病，会逐步损伤患者关节，对正常生活带来负面影响。SpA特征在于不同解剖部位的炎症以及脊柱和外周关节附着点异常新骨形成；RA 的特征是产生针对细胞外基质蛋白和其他靶标的自身抗体、滑膜炎症和增生以及进行性软骨和骨侵蚀。
炎症性关节炎研究新进展
使用抗炎药物（包括生物制剂）可能会缓解炎症性关节炎症状，但部分患者对任何治疗方式都没有反应，且相应治疗具有潜在副作用。因此，进一步理解炎症性关节炎发病调控机制可能有助于开发改善治疗结果的新疗法。
1. 巨噬细胞迁移抑制因子驱动SpA
巨噬细胞迁移抑制因子 (MIF) 是一种上游促炎细胞因子，可促进炎症并影响适应性免疫反应的分化。研究表明，与健康个体相比，SpA患者血清、滑液或肠道组织中的 MIF 浓度更高，但 MIF 在 SpA 中的病理作用尚不清楚。加拿大施罗德关节炎研究所的Nigil Haroon团队观察到在SpA 小鼠模型的血液和组织中 MIF 及其受体 CD74 的表达增加[1]。MIF 过表达可诱导小鼠 SpA 样临床特征，而用 MIF 拮抗剂治疗的SpA小鼠预防或减轻 SpA 临床表现（图1）。从机制上讲，MIF 通过促进 T 调节细胞获得 TH17 细胞样表型，促进白细胞介素 17 (IL-17) 和 IL-22 的上调，从而增强 3 型免疫。这些结果表明 MIF 是 3 型免疫介导的关节炎的关键调节剂和潜在治疗靶点。
图1. MIF拮抗剂(MIF098)对SpA病理的治疗作用
2. DEL-1 抑制 Tfh 细胞活化和炎症性关节炎
发育内皮基因座 1 (DEL-1) 由组织驻留细胞分泌，调节炎症的发生和消退。鉴于 DEL-1 的抗炎作用，美国宾夕法尼亚大学George Hajishengallis团队探讨DEL-1 是否也能预防炎症性关节炎[2]。通过使用 2 种实验性关节炎模型以及DEL-1 转基因小鼠和 KO 小鼠，他们证明 DEL-1 能抑制关节炎。与 WT 对照相比，具有内皮特异性过表达 DEL-1 的小鼠免受关节炎的影响，而 DEL-1 缺陷小鼠的关节炎则加剧。从机制上讲，DEL-1 通过靶向 T 细胞上的 LFA-1 整联蛋白来抑制DC 依赖性诱导的Tfh 细胞活化（图2）。总体而言，DEL-1 通过双重机制抑制关节炎，一方面作用于关节局部并发挥抗炎症细胞募集功能；另一方面在淋巴结中发挥全身作用，抑制 Tfh 反应能力。因此，DEL-1 可能是治疗炎症性关节炎的一种很有前景的疗法。
图2. 淋巴结基质细胞来源的DEL-1在体内抑制Tfh和GC-B细胞反应
3. c-FMS增强 MNK1/2 激活，促进破骨细胞生成和关节炎骨侵蚀
破骨细胞是骨吸收细胞，在骨重塑和病理性骨侵蚀中起重要作用。骨侵蚀是 RA 的主要临床特征之一，与 RA 患者的活动能力受损密切相关。巨噬细胞集落刺激因子 (M-CSF) 在RA患者中含量丰富，但其在关节炎骨侵蚀中的作用尚不完全清楚。美国罗森威格基因组学研究中心Kyung-Hyun Park-Min团队的研究表明 M-CSF 可以通过触发 c-FMS（M-CSF 的受体）的蛋白水解，导致 FMS胞内结构域 (FICD) 片段的产生进而促进破骨细胞生成[3]。小鼠骨髓细胞特异性 FICD 表达导致炎症性关节炎模型中破骨细胞介导的骨吸收显著增加。机制分析发现，FICD 与 DAP5 形成复合物，FICD/DAP5 轴通过激活 MNK1/2/EIF4E 通路和增强 NFATc1 蛋白表达促进破骨细胞分化（图3）。这些结果确定了 c-FMS 蛋白水解在破骨细胞生成和关节炎骨侵蚀发病机制中的新作用，可能有助于开发专门针对破骨细胞活性的创新治疗干预措施。
图3. FICD通过激活MNK1/2/eIF4E轴增加NFATc1的表达
参考文献
[1]Nakamura A, Zeng F, Nakamura S, et al. Macrophage migration inhibitory factor drives pathology in a mouse model of spondyloarthritis and is associated with human disease[J]. Sci Transl Med. 2021;13(616):eabg1210.(IF=17.956)
[2]Wang H, Li X, Kajikawa T, et al. Stromal cell-derived DEL-1 inhibits Tfh cell activation and inflammatory arthritis[J]. J Clin Invest. 2021;131(19):e150578.(IF=14.808)
[3]Mun SH, Bae S, Zeng S, et al. Augmenting MNK1/2 activation by c-FMS proteolysis promotes osteoclastogenesis and arthritic bone erosion[J]. Bone Res. 2021;9(1):45. (IF=13.567)
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