靶向抗肿瘤免疫提高肿瘤治疗效果
肿瘤免疫是基于肿瘤的抗原性和机体的免疫功能，对肿瘤的发生发展产生免疫应答的过程。抗肿瘤免疫治疗可通过激发和增强机体的免疫功能，达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。
抗肿瘤免疫提高肿瘤治疗效果
放射治疗和化学治疗是沿用已久的肿瘤常规治疗方法，但这两种治疗方法均不能将肿瘤细胞完全消灭。那些最后幸存的瘤细胞，需要依靠机体的免疫系统去处理。因此，探寻机体抗肿瘤免疫机制对改善肿瘤治疗具有重要意义。
1. ZBP1-MLKL通过激活STING通路增强辐射诱导的抗肿瘤免疫
坏死性凋亡是一种调节性坏死，参与肿瘤发展和死亡细胞免疫原性。上海交通大学医学院上海市免疫研究所的Liufu Deng及其团队发现受辐射的肿瘤细胞中的 ZBP1-MLKL 坏死性级联反应对于抗肿瘤免疫至关重要[1]。从机制上讲，ZBP1-MLKL 坏死性级联诱导细胞质 DNA 积累，进而自主激活 cGAS-STING 信号，从而在这两种途径之间形成正反馈回路以驱动持续炎症(图1)。此外，caspase-8 的消融通过激活 MLKL 增强了 STING 通路的激活和辐射的抗肿瘤作用。这些结果表明ZBP1-MLKL 坏死性凋亡信号通过与肿瘤细胞内在 STING 通路的相互作用，最大限度地提高了辐射诱导的抗肿瘤免疫改善放疗结果。
图1 ZBP1-MLKL坏死级联反应促进放疗后肿瘤STING通路的激活
2. 微环境 IL-6 抑制细胞毒性化疗产生的抗癌免疫反应
细胞毒性化疗药物主要通过 DNA 损伤诱导的肿瘤细胞凋亡发挥作用，这些药物引起的炎症可以刺激抗癌免疫反应。David H. Koch综合癌症研究所的Michael T. Hemann及其团队的研究表明肿瘤微环境通过产生细胞因子 IL-6 抑制了化疗诱导的抗癌免疫[2]。化疗药物阿霉素可通过诱导 CD8+ T 细胞介导的抗癌免疫治愈 IL-6 缺陷荷瘤小鼠(图2)，同时适度延长野生型荷瘤小鼠的寿命。这表明IL-6 是基因毒性应激诱导的抗癌免疫反应的关键调节剂，其抑制作用可以将癌细胞清除从主要凋亡转变为免疫原性，促进和维持持久的抗肿瘤免疫反应。
图2 阿霉素治疗IL-6 KO白血病小鼠后产生T细胞依赖的抗肿瘤免疫
3. 组织转谷氨酰胺酶缺失通过改变STAT1/STAT3 磷酸化增强抗肿瘤 T 细胞免疫
组织转谷氨酰胺酶（TG2）是一种在癌细胞中过度表达的酶，可促进转移和化疗耐药。西北大学范伯格医学院妇产科Daniela Matei及其团队通过使用 TG2-/- 同系卵巢癌小鼠模型，观察到宿主TG2缺失延迟了肿瘤生长和腹水积聚，并导致CD8+ T细胞浸润增加，腹腔液中髓细胞数量减少[3]。从机制上讲，缺乏 TG2 会增强促进 T 细胞活化的信号，增加细胞因子诱导的 STAT1 和减弱 T 细胞中的 STAT3 磷酸化(图3)。响应 TG2 缺失引起的更强大的免疫反应，腹膜内生长的癌细胞表现出干扰素-γ响应基因特征并经历细胞凋亡。这些数据提示 TG2 作为抗肿瘤 T 细胞免疫的衰减剂，是一种新的免疫调节靶标。
图3 肿瘤微环境中TG2表达对肿瘤细胞的影响
4. GABA 引发 IL-10+ 巨噬细胞以限制抗肿瘤免疫
淋巴细胞受多种受体与可溶性蛋白和细胞结合蛋白的相互作用的调节。日本横滨理化研究所综合医学中心Sidonia Fagarasan及其团队表明 B 细胞衍生的 GABA 促进单核细胞分化为抗炎巨噬细胞，分泌白细胞介素 10 并抑制 CD8+ T 细胞杀伤功能(图4)[4]。在小鼠中，B 细胞缺陷或 B 细胞特异性 GABA 生成酶 GAD67 失活可增强抗肿瘤反应。这一结果表明，除了细胞因子和膜蛋白外，源自 B 系细胞的小代谢物具有免疫调节功能，这可能是微调免疫反应的药物靶点。
图4 B细胞通过GABA限制抗肿瘤反应
参考文献
[1]Yang Y, Wu M, Cao D, et al. ZBP1-MLKL necroptotic signaling potentiates radiation-induced antitumor immunity via intratumoral STING pathway activation[J]. Sci Adv. 2021, 7(41):eabf6290.(IF=14.136)
[2]Bent EH, Millán-Barea LR, Zhuang I, et al. Microenvironmental IL-6 inhibits anti-cancer immune responses generated by cytotoxic chemotherapy[J]. Nat Commun. 2021, 12(1):6218. (IF=14.919)
[3]Sima LE, Chen S, Cardenas H, et al. Loss of host tissue transglutaminase boosts antitumor T cell immunity by altering STAT1/STAT3 phosphorylation in ovarian cancer[J]. J Immunother Cancer. 2021, 9(9):e002682.(IF=13.751)
[4]Zhang B, Vogelzang A, Miyajima M, et al. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity [J]. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-04082-1.(IF=49.962)
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