小细胞外囊泡介导的靶向下丘脑AMPKα1激活BAT纠正肥胖
期刊：nature metabolism
影响因子：13.511
2021年10月21日，圣地亚哥-德孔波斯特拉大学生理学系MiguelLópez及其团队在《Nature Metabolism》上发表题为“Small extracellular vesicle-mediated targeting of hypothalamic AMPKα1 corrects obesity through BAT activation”的文章，强调了小细胞外囊泡在下丘脑神经元中特异性靶向AMPK的潜力。
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研究简介
肥胖每年导致全球数千人死亡，这是由于与这种疾病相关的多种直接和间接合并症，包括癌症、心血管疾病和2型糖尿病。鉴于减肥手术的有害和危险的副作用，越来越多的研究倾向于开发创新的抗肥胖药物。AMPK是一种细胞指标，在低能量条件下被激活，促进反调节反应。最近的证据表明，下丘脑中AMPK的调节是调节能量平衡的典型机制。因此，作者试图通过特异性靶向下丘脑SF1神经元中的AMPKα1，开发一种治疗肥胖症的新策略。
首先，作者构建了装载SF1-AMPKα1显性阴性（DN）突变体的小细胞外囊泡（sEVs），并证明其能靶向大脑神经元传递核酸，在体外SF1启动子控制下特异调控AMPKα1活性。他们评估了在饲喂60%高脂肪饲料(HFD)的饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中定位中枢递送负载SF1-AMPKα1-DN的sEVs的效果。结果表明，SF1-AMPKα1-DNsEVs在作用后，可诱导小鼠在3d内发生进食无关的体重下降。
然后，作者对SF1-AMPKα1-DNsEVs作用机制进行分析。SF1-AMPKα1-DNsEVs调节下丘脑AMPK，小鼠在SF1-AMPKα1-DNsEVs注射后第1天开始表现出较高的棕色脂肪组织（BAT）温度，并持续整个治疗过程。机制分析显示，SF1-AMPKα1-DNsEVs处理DIO小鼠的BAT显示出关键产热标志物UCP1、UCP3和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α和β的蛋白水平升高。此外，SF1-AMPKα1-DNsEVs可特异性激活交感神经系统促进BAT产热。
最后，作者研究了SF1-AMPKα1-DNsEVs对BAT产热和体重的影响是否依赖于UCP1的表达。SF1-AMPKɑ1-DNsEVs在野生型小鼠中诱导了无关饮食、产热依赖的体重下降，而这种效应在UCP1缺失小鼠中完全不存在。这些数据表明UCP1在介导SF1-AMPKɑ1-DNsEVs对产热和能量平衡的中心效应中发挥了重要作用。
总之，上述结果强调了sEVs在下丘脑神经元中特异性靶向AMPK的潜力。此外，作者提供了关于sEVs作为天然生物载体的能力的证据，携带遗传工具的sEVs为合理设计治疗肥胖症和相关合并症以及其他神经系统疾病的新策略开辟了新途径。
图SF1-AMPKɑ1-DNsEVs对DIO小鼠产热通路的影响
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