炎症性肠道疾病治疗新靶点
炎症性肠病 (IBD) 是累及回肠、直肠、结肠的一种以慢性肠道炎症为特征的疾病，其中克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎(UC)是 IBD 的两种主要形式。IBD在全球的分布倾向于在北美和欧洲更为突出，但在过去的20年里，它在中国和印度等发展中国家的流行率有所上升。
IBD潜在治疗靶点
IBD 的病因和发病机制尚未完全明确。已知肠道粘膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在IBD发病中起重要作用，并认为这是由多因素相互作用所致，主要包括环境、遗传、感染和免疫因素等。近期，多篇文献报道了IBD发病机制的新见解，可能为IBD提供治疗靶点。
1. X连锁凋亡抑制蛋白的缺乏促进对肠道炎症微生物易感性
潘氏细胞是分泌性肠上皮细胞，可通过分泌抗菌肽，调节共生肠道微生物组成并限制对肠道病原体的易感性。德国德累斯顿工业大学再生治疗中心的Sebastian Zeissig及其团队证明与IBD相关的 X 连锁凋亡抑制蛋白 (XIAP) 的缺失，使潘氏细胞对微生物群、肿瘤坏死因子、受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1 )和 RIPK3依赖性细胞死亡敏感(图1)[1]。这与潘氏细胞衍生的抗菌肽缺乏以及微生物群的分层和组成的改变有关。XIAP 的缺失不足以引发肠道炎症，但诱导了对能够促进肉芽肿性回肠炎的病原体的易感性，并可以通过给予潘氏细胞衍生的抗菌肽来预防。这些数据揭示了宿主-微生物串扰的关键途径，并且可作为调节肠道稳态和预防炎症的靶点。
图1 XIAPKO小鼠的潘氏细胞死亡依赖于微生物群、TNF、RIPK1和RIPK3
2. Foxo3a缓和谷氨酰胺分解防止致命肠道炎症
Foxo3a 近来研究发现在调节炎症中发挥作用。Foxo3a 信号已显示负调节 IL-10 的表达。由于 IL-10 信号传导受损已被证明会促进对克罗恩病的易感性，并且某些 IL-10 缺陷小鼠品系会发生肠道炎症，因此 Subash Sad及团队探讨 Foxo3a对IL-10 缺陷小鼠肠道炎症的影响[2]。IL-10 缺陷小鼠中 Foxo3a 表达的降低导致自发性和侵袭性IBD样疾病，可通过删除骨髓细胞、T 细胞和抑制 mTORC1 来挽救。Foxo3a 信号抑制谷氨酰胺酶的转录，以防止谷氨酰胺过度消耗(图2)，有助于 TCA 循环和 mTORC1 激活，从而调节骨髓细胞的激活并防止损害调节性 T 细胞的功能。因此，通过抑制激活的 T 细胞中的谷氨酰胺分解，Foxo3a 介导了一个关键检查点，可防止爆发性肠道炎症疾病的发展。
图2 Foxo3a通过抑制谷氨酰胺酶和谷氨酰胺转运体的表达促进谷氨酰胺的合成
3. 血清代谢组分析指出IBD新的假定治疗靶点
美国西奈山伊坎医学院Carmen Argmann及团队通过对UC和CD患者血清代谢物进行分析，发现几种代谢物与临床定义的 IBD 疾病状态和活动显著相关[3]。代谢网络分析表明 TMEM229B 与 IBD 病理有关，其与已知参与 IBD 发病机制的 IL12RB1、IL10RA、SOCS1、TMEM137 和 TTC7A 密切相关(图3)。此外，在TMEM229B 过表达细胞中观察到缩醛磷脂减少，支持 TMEM229B 反向调节缩醛磷脂水平。缩醛磷脂充当脂质介质的储存库并作为氧化剂以帮助终止脂质氧化，而IBD 与氧化应激的增加有关。因而缩醛磷脂和 TMEM229B 的新关联被预测与IBD有关。这些数据提供了对 IBD 病理学和新型生物标志物的潜在理解，并强调了综合多组学研究的价值。
图3 TMEM229B作为IBD风险的候选中介
4. 亚精胺在结肠炎发生中起保护作用
美国范德堡大学医学中心的Keith T. Wilson团队先前研究指出产生亚精胺 (Spd) 的精胺氧化酶 (SMOX) 可调节结肠炎。近期，他们进一步探讨 Spd 治疗是否会缓解结肠炎并降低致癌作用[4]。他们发现UC组织中SMOX mRNA水平降低，与疾病活动度呈负相关，结肠炎相关发育不良组织中SMOX蛋白降低。Smox–/–与 WT 小鼠相比，DSS和 AOM-DSS 诱导的结肠炎和肿瘤发生更为严重，而补充 Spd后两种基因型小鼠模型中病情得到改善(图4)。Smox 缺失和 AOM-DSS 处理都与α-防御素的表达增加密切相关，而 Spd 会降低这种表达。这些结果表明Spd 补充剂具有作为结肠炎辅助治疗和结肠癌发生化学预防的潜力。
图4 补充 Spd后小鼠模型病情得到改善
参考文献
[1]Strigli A, Gopalakrishnan S, Zeissig Y, et al. Deficiency in X-linked inhibitor of apoptosis protein promotes susceptibility to microbial triggers of intestinal inflammation [J]. Sci Immunol. 2021, 6(65):eabf7473. (IF=17.727)
[2]Hajjar S, Nathan N, Joseph J, et al. Foxo3a tempers excessive glutaminolysis in activated T cells to prevent fatal gut inflammation in the murine IL-10-/- model of colitis [J]. Cell Death Differ. 2021, 10.1038/s41418-021-00876-y. (IF=15.828)
[3]Di Narzo AF, Houten SM, Kosoy R, et al. Integrative analysis of the Inflammatory Bowel Disease serum metabolome improves our understanding of genetic etiology and points to novel putative therapeutic targets [J]. Gastroenterology. 2021, S0016-5085(21)03738-0. (IF=22.682)
[4]Gobert AP, Latour YL, Asim M, et al. Protective Role of Spermidine in Colitis and Colon Carcinogenesis [J]. Gastroenterology. 2021;S0016-5085(21)03727-6. (IF=22.682)
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