通过胆固醇消耗使癌细胞硬化增强过继性T细胞免疫疗法
2021年12月6日，瑞士洛桑联邦理工学院材料科学与工程研究所Li Tang团队在《Nature Biomedical Engineering》上发表题为“Cancer-cell stiffening via cholesterol depletion enhances adoptive T-cell immunotherapy”的文章，揭示了一个免疫检查点，可以靶向治疗以提高癌症免疫治疗的有效性。
在这篇文章中，云克隆蛋白[穿孔素1(PRF1)活性蛋白，APB317Mu01]受到科研工作者的认可，荣登优秀国际期刊。
研究简介
肿瘤可采用某些免疫抑制途径（称为免疫检查点）来逃避抗肿瘤免疫，尤其是 T 细胞介导的细胞毒性。识别新的检查点并通过治疗干预进行阻断可能使患者受益。细胞柔软度是一种与癌细胞的转化、恶性和转移相关的生物力学特征。T 细胞不仅能感知机械环境，还能在免疫突触上施加力量以增强对靶细胞的细胞毒性。当 T 细胞感知柔软的基质表面或柔软的靶细胞时，细胞骨架力和效应细胞因子的产生会显著减少。基于此，作者假设癌细胞利用细胞柔软性作为机械免疫检查点，通过削弱 T 细胞机械力导致对 T 细胞介导的细胞毒性的抵抗力。
首先，作者研究了癌细胞是如何软化其皮质结构的。研究表明，较高的膜胆固醇水平与细胞刚度降低相关。进一步，作者试图通过调节质膜胆固醇水平来控制细胞硬度。为了检验膜胆固醇水平是否确实影响癌症细胞的力学特性，作者使用原子力显微镜直接测量单细胞皮质的刚度。他们发现与未处理细胞相比，补充胆固醇和消耗胆固醇的癌细胞的皮质刚度分别降低40%和提高2.4倍。表明胆固醇富集有助于癌细胞软化，而胆固醇消耗可以增加癌细胞的硬度。
然后，作者研究了细胞柔软性是否能增强对T细胞介导的细胞毒性的抵抗力。结果表明，在体内和体外，癌细胞以降低细胞硬度作为机械抑制途径来逃避T细胞介导的细胞毒性。此外，他们表明癌细胞硬化增强了过继性 T 细胞转移疗法的疗效，并且T细胞介导的细胞毒性的生化途径不受癌细胞硬化的影响。
最后，作者对癌细胞硬化增强了T 细胞的细胞毒性的可能机制进行探讨。对硬化癌细胞增强的细胞毒性是由免疫突触丝状肌动蛋白增加积累而增强的T细胞力介导。同时，癌症细胞硬化对T细胞受体信号转导、细胞溶解蛋白的产生、干扰素和肿瘤坏死因子的分泌以及fas -受体- fas -配体的相互作用没有影响。
综上所述，作者发现T细胞介导的癌症细胞的杀伤被皮质软癌细胞所阻碍，这些细胞的质膜富含胆固醇，并且癌症细胞通过胆固醇消耗而硬化，增强T细胞的细胞毒性，并提高T细胞免疫治疗疗效。这项研究证明，利用癌症细胞机制和T细胞的力量，可能提供常规生化调节之外的新的治疗策略。靶向生物化学和机械免疫检查点的治疗可能使癌症患者广泛受益。
