靶向胰岛素抵抗治疗代谢疾病
代谢性疾病，包括糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、高脂血症和痛风，已经成为世界范围内的主要公共卫生问题。目前对代谢性疾病的治疗包括生活方式干预、均衡饮食、适当运动和使用药物。然而，部分药物由于不良反应仍存在一定的局限性。
靶向胰岛素抵抗治疗代谢疾病
胰岛素抵抗 (IR) 是一种常见的病理生理状况，表现为胰岛素敏感性降低，从而出现葡萄糖耐受不良，无法从葡萄糖中获取所需能量以维持细胞代谢过程。IR 是许多慢性代谢性疾病的基础，包括 2 型糖尿病 (T2DM)、肥胖、心血管疾病、多囊卵巢综合征、肝硬化、动脉粥样硬化等。因此，了解导致 IR 的分子机制将有助于促进新治疗策略的开发，以预防或减轻疾病进展。
1. 巨噬细胞Noc4l缺失触发内体 TLR4/TRIF 信号并导致IR
在肥胖患者中，胰岛素靶组织(包括脂肪、肌肉和肝脏)中促炎症巨噬细胞积累，从而驱动低级别慢性全身炎症(LSI)。促炎细胞因子(如TNFα和IL-6)的增加通过IRS-1的丝氨酸磷酸化诱导IR。中国农业大学生物科学学院Xiangdong Li团队发现肥胖受试者和小鼠的 NOC4L 表达均降低[1]。小鼠巨噬细胞NOC4L特异性缺失显示出 IR 和 LSI。相反，通过慢病毒处理过表达 Noc4l小鼠模型改善了小鼠的葡萄糖代谢。NOC4L 位于骨髓来源巨噬细胞的内体中，并通过与 TLR4 直接相互作用在 TRIF 依赖性途径中发挥潜在作用。NOC4L可能抑制 TLR4 的内吞作用，从而减少 IFNβ 和促炎细胞因子的产生，改善 LSI 和 IR(图1)。
图1 NOC4L阻断TLR4的内吞作用，从而抑制TRIF信号传导
2. 靶向脂肪组织中p21Cip1高表达细胞可减轻IR
衰老细胞在肥胖和衰老的多个组织中积累，并分泌多种促炎细胞因子、趋化因子和蛋白酶，称为衰老相关分泌表型 (SASP)。最近已经确定了细胞衰老在促进代谢功能障碍中的作用。康涅狄格大学健康中心Ming Xu团队利用单细胞转录组学分析，发现p21Cip1 高表达 (p21high) 衰老细胞群，其在肥胖的脂肪组织中积累[2]。利用 p21-Cre 小鼠模型，他们证明了 p21high 细胞的间歇清除可以预防和减轻肥胖小鼠IR。进一步分析显示，特异性失活p21high 细胞内 NF-kB 通路可减弱IR。此外，脂肪移植实验证实脂肪中的 p21high 细胞足以在体内引起IR。达沙替尼加槲皮素的抗衰老疗法可在体外消除人脂肪中的 p21high 细胞，并减轻异种移植到免疫缺陷小鼠后的IR(图2)。这些研究结果为寻求靶向 p21high 细胞作为减轻IR的新疗法奠定了基础。
图2 靶向脂肪组织中高表达的 p21Cip1细胞减IR
3. 自然杀伤细胞衍生的外泌体 miR-1249-3p 减轻 T2DM小鼠模型IR
免疫系统调节全身的代谢器官，NK 细胞和巨噬细胞可以合作调节炎症。中国药科大学Hanmei Xu团队表明来自瘦小鼠的 NK 衍生外泌体减轻了肥胖诱导的T2DM小鼠的IR和炎症[3]。MiR-1249-3p 在瘦小鼠 NK 衍生的外泌体中显著上调，可以通过外泌体从 NK 细胞转移到脂肪细胞和肝细胞。miR-1249-3p 显著诱导细胞胰岛素敏感性并缓解炎症。从机制上讲，外泌体 miR-1249-3p 直接靶向 SKOR1 以调节三元复合物 SMAD6/MYD88/SMURF1 的形成，其通过抑制 TLR4/NF-κB 信号通路介导葡萄糖稳态(图3)。这一研究揭示了 NK 衍生的外泌体 miR-1249-3p 在缓解IR中的新作用，并为相关代谢疾病提供了一系列潜在的治疗靶点。
图3 外泌体miR-1249-3p直接靶向SKOR1介导胰岛素敏感性
参考文献
[1]Qin Y, Jia L, Liu H, et al. Macrophage deletion of Noc4l triggers endosomal TLR4/TRIF signal and leads to insulin resistance[J]. Nat Commun. 2021, 12(1):6121. (IF=14.919)
[2]Wang L, Wang B, Gasek NS, et al. Targeting p21Cip1 highly expressing cells in adipose tissue alleviates insulin resistance in obesity [J]. Cell Metab. 2021, S1550-4131(21)00530-1.(IF=27.287)
[3]Wang Y, Li M, Chen L, et al. Natural killer cell-derived exosomal miR-1249-3p attenuates insulin resistance and inflammation in mouse models of type 2 diabetes[J]. Signal Transduct Target Ther. 2021, 6(1):409. (IF=18.187)
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