GP73触发非肥胖性非酒精性脂肪肝疾病的发病机制
2021年12月1日，军事医学科学院北京生物技术研究所Congwen Wei团队在《NATURE COMMUNICATIONS》上发表题为“GP73 is a TBC-domain Rab GTPase-activating protein contributing to the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease without obesity”的文章，揭示了 GP73 在触发非肥胖非酒精性脂肪肝中的病理生理学作用。
在这篇文章中，云克隆【载脂蛋白B(APOB)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，SEC003Mu；载脂蛋白B100(APOB100)多克隆抗体，PAA603Mu01；白蛋白(ALB)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，CEB028Mu；载脂蛋白E(APOE)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，SEA704Mu；载脂蛋白A1(APOA1)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，SEA519Mu；甘油三酯(TG)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，CEB687Ge；胆固醇(CH)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，CEB701Ge；瘦素(LEP)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，SEA084Hu；脂联素(ADPN)检测试剂盒(酶联免疫吸附试验法)，SEA605Hu】受到科研工作者的认可，荣登优秀国际期刊。
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是最常见的慢性肝病，可从单纯性脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、纤维化、肝硬化、肝细胞癌，甚至导致死亡。尽管 NAFLD 与增加的体重指数 (BMI) 和糖尿病密切相关，但它确实发生在具有正常 BMI 值的个体中，这被称为瘦或非肥胖 NAFLD。与肥胖 NAFLD 相比，非肥胖 NAFLD 的个体代谢不健康，患 2 型糖尿病的风险更高，晚期纤维化的加速发展和严重肝病的发病率更高。高尔基体蛋白GP73 是一种 II 型跨膜蛋白，在正常肝组织中的表达非常低，但会随着肝损伤、病毒感染或内质网应激而增加。因此，作者试图探讨GP73 对非肥胖 NAFLD的影响，阐明导致非肥胖 NAFLD 个体发展和恶化结果的具体机制以促进制定合理有效的治疗方式。
首先，作者研究了重组GP73蛋白促进GTP水解的能力，发现GP73具有强大的TBC域GAP活性，可优先靶向Rab23。鉴于 Rab23 调节从内质网到高尔基体的物质运输和脂蛋白的分泌，作者假设 GP73 可能会影响肝细胞脂蛋白的分泌。事实上，GP73 使 ApoB 和 ApoB100 的分泌受损，而 GP73突变型消除了这些影响。进一步，作者评估肝细胞中慢性GP73表达的代谢后果。发现在常规饮食喂养后，肝脏-GP73-high 小鼠表现出非肥胖 NAFLD 表型，其特征是体重减轻、肝内脂质积累和胰岛素抵抗逐渐发展，这些都不能在肝脏-GAP 不活跃的 GP73-high 小鼠中重现。此外，二甲双胍使 GP73 的 GAP 活性失活并减轻 GP73 诱导的非肥胖 NAFLD。这些发现揭示了 GP73 在触发非肥胖 NAFLD 中的病理生理学作用，并可能为临床干预提供机会。
综上所述，肝细胞中慢性 GP73 上调的小鼠表现出一种NAFLD 代谢特征表型，用二甲双胍治疗以抑制 GP73 的 GAP 活性有效地阻断 GP73 诱导的非肥胖 NAFLD 表型。这一发现提示高水平的GP73可促进脂肪变性向NASH的进展，可能为阻止非肥胖NAFLD的发展和疾病进展提供了一个有效的治疗靶点。
