急性髓系白血病机制研究新进展
急性髓系白血病（AML）是一种致命的造血系统恶性肿瘤，其特征是造血细胞成熟异常、细胞增殖不受控制，成人患者的5年生存率仅为24%。化疗是AML标准治疗方案，但疗效有限且通常耐受性差。尽管开发了同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗等治疗方法，但AML患者的生存率并未得到显著改善，迫切需要新型AML治疗方法。因此，进一步理解AML发病调控机制可能有助于开发改善治疗结果的新疗法。
1.NEAT1通过Wnt信号通路的失活抑制AML干细胞自我更新和白血病发生
作为paraspeckles的重要组成部分，NEAT1定位于细胞核中，促进各种恶性实体瘤的进展。中国科学院大学生命科学学院PengchengBu团队发现NEAT1短同种型NEAT1_1在白血病干细胞(LSC)中下调，其表达降低与AML患者的复发相关[1]。NEAT1_1抑制白血病生成和LSC功能，进而抑制AML的发展。从机制上讲，NEAT1_1从细胞核释放到AML细胞的细胞质中，受转录因子C/EBPβ和核蛋白NAP1L1的调控。细胞质NEAT1_1与Wnt组分DVL2和E3泛素连接酶Trim56相互作用，促进Trim56介导的DVL2降解，从而抑制Wnt信号传导（图1）。总的来说，研究结果表明NEAT1_1从细胞核易位到细胞质，并在AML中充当肿瘤抑制因子。
图1. NEAT1_1通过与DVL2和Trim56相互作用抑制Wnt信号
2. KAT6A和ENL组成表观遗传转录控制模块，驱动白血病关键基因表达程序
分化疗法通过诱导骨髓成熟程序来耗尽干细胞自我更新，从而消除增殖。这种方法在早幼粒细胞 AML 亚型中具有疗效，但在其他亚型中尚未成功。为了扩大分化治疗的适用性，了解调节 AML 细胞命运决定的机制至关重要。表观遗传调节因子在维持驱动 AML 分化停滞的转录程序中发挥重要作用。基于此，宾夕法尼亚大学动物医学院M. Andrés Blanco团队设计了一种CRISPR筛选技术来识别抑制AML细胞治疗性分化的调节因子[2]。该筛选将组蛋白乙酰转移酶 KAT6A 鉴定为一种新的髓系分化调节剂，可驱动关键的致白血病基因表达程序。通过实验和生物信息学方法的结合，他们表明 KAT6A 通过提供于 ENL 结合的启动子 H3K9ac 来驱动以 MYC 为中心的基因表达程序。KAT6A 的抑制在体外和体内具有很强的抗 AML 表型（图2），这表明 KAT6A 小分子抑制剂可能对AML具有很高的治疗价值。
图2. WM-1119（KAT6A抑制剂）可抑制KAT6A介导的转录程序和AML生长
3. 靶向PP2A通过c-Myc/p21轴决定细胞命运治疗AML
异常的蛋白质磷酸化是恶性细胞逃避细胞死亡和分化的主要机制之一。蛋白磷酸酶 2A (PP2A)已被证明是各类癌症的肿瘤抑制因子，通常在髓系白血病中失活。俄亥俄州立大学Natarajan Muthusamy团队发现PP2A的沉默直接有助于AML的分化阻滞[3]。基因表达和大规模细胞计数分析表明，PP2A 激活调节细胞周期和转录调节因子，这些调节因子对终末髓系分化进行编程。使用OSU-2S作为PP2A激活剂，他们发现 PP2A 在 AML 中强制执行 c-Myc 和 p21 依赖性终末分化、增殖停滞和细胞凋亡。PP2A 激活减少白血病起始干细胞，促进白血病原始细胞成熟，并提高AML小鼠模型的总体存活率（图3）。这些结果将 PP2A/c-Myc/p21 轴确定为 AML 分化/增殖转换的关键调节因子，可作为AML治疗的潜在靶点。
图3. OSU-2S在小鼠AML模型中诱导干细胞成熟并延长生存时间
参考文献
[1]Yan H, Wang Z, Sun Y, Hu L, Bu P. Cytoplasmic NEAT1 Suppresses AML Stem Cell Self-Renewal and Leukemogenesis through Inactivation of Wnt Signaling [J]. Adv Sci (Weinh). 2021, 8(22):e2100914.(IF=16.806)
[2]Yan F, Li J, Milosevic J, et al. KAT6A and ENL form an epigenetic transcriptional control module to drive critical leukemogenic gene expression programs [J]. Cancer Discov. 2021, candisc.1459.2020.(IF=39.397)
[3]Goswami S, Mani R, Nunes J, et al. PP2A is a therapeutically targetable driver of cell fate decisions via a c-Myc/p21 axis in Acute Myeloid Leukemia [J]. Blood. 2021, blood.2020010344.(IF=22.113)
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