脑损伤潜在治疗方式新发现
中枢神经系统损伤是导致死亡和残疾的主要原因之一。尽管创伤的原因多种多样，但共同的最终结果是受影响区域的大量神经元损伤或损失，从而导致患者常见的认知、感觉运动功能和人格变化。迄今为止，采用“以神经为中心”方法的药物治疗未能为治疗中枢神经系统损伤带来显著的临床益处。近期，多篇文献报道脑损伤潜在治疗方法，可能有助于改善脑损伤患者预后。
1. IL-2 的星形胶质细胞靶向基因递送可特异性增加脑内Treg细胞数量并防止病理性神经炎症
IL-2 是一种高潜能的免疫调节生物制剂，基于其支持调节性 T (Treg)细胞存活和增殖的能力。在损伤驱动的神经炎症中，如中风或创伤性脑损伤，Treg细胞减少也会导致大量的外周炎症，并带来更严重的病理后果。比利时VIB-KU 鲁汶脑与疾病研究中心Adrian Liston团队确定脑IL-2水平是大脑常驻Treg细胞的限制因素[1]。他们开发了一种靶向星形胶质细胞的基因传递方法，通过小分子开关进行时间控制，并增强反应性星形胶质细胞的产量，从而在空间上直接传递到炎症部位。脑特异性IL-2传递小鼠在创伤性脑损伤、中风和多发性硬化症模型中得到保护(图1)，而不影响外周免疫系统。这些结果验证了脑特异性IL-2基因传递是对神经炎症的有效保护，并为向神经炎症患者传递多种生物制剂提供了一个通用平台。
图1. IL-2基因的传递可有效地防止创伤性脑损伤时的神经损伤
2. MicroRNA-15a/16-1基因缺陷可抵抗血管性认知障碍和痴呆的神经病理损伤和认知功能障碍
慢性脑灌注不足导致的脑损伤有助于血管性认知障碍和痴呆 (VCID) 的进展。美国匹兹堡医疗保健系统退伍军人事务部Ke-Jie Yin团队试图确定 miR-15a/16-1 在 VCID 中的调节作用。研究发现，miR-15a/16-1敲除(KO)小鼠在VCID后表现出更少的认知和感觉运动缺陷。VCID小鼠中miR-15a/16-1的遗传缺陷也可减轻髓鞘变性、轴突损伤和神经元损失。在机制上，miR-15a/16-1结合到AKT3和IL-10RA的3 ' -UTR。基因缺失miR-15a/16-1增加了VCID脑内AKT3和IL-10RA的表达，鼻内传递AKT3和IL-10RA sirna负载纳米颗粒部分降低了VCID后miR-15a/16-1 KO小鼠的脑保护和认知恢复(图2)。miR-15a/16-1-IL/10RA/AKT3轴在VCID后血管脑损伤和认知能力下降的调节中起着重要作用。靶向miR-15a/16-1是一种治疗VCID的新方法。
图2. 大脑AKT3和IL-10RA的下调部分地破坏了VCID后miR-15a/16-1 KO小鼠的长期神经行为改善
3. 硒介导运动诱导的成人神经发生并逆转海马神经损伤和衰老引起的学习缺陷
成人海马神经发生是一个进化上保守的过程，它为大脑提供了一种特殊类型的结构可塑性，支持有效的学习和记忆。运动对全身的广泛影响使得血液中释放的因子可能作为促进神经发生作用的系统介质。澳大利亚昆士兰大学昆士兰大脑研究所Tara L. Walker团队试图确定运动调节成人海马神经发生的系统机制[3]。他们提出，成人海马神经发生是由运动诱导的抗氧化硒转运蛋白硒蛋白P (SEPP1)的全身释放介导的。通过敲除小鼠模型，他们证实SEPP1及其受体低密度脂蛋白受体相关蛋白8 (LRP8)是运动诱导的成人海马神经发生增加所必需的。体内注射硒可促进海马神经前体细胞(NPC)增殖和成人神经发生(图3)。通过膳食补充硒来模拟运动的效果，恢复了神经发生，并逆转了与衰老和海马损伤相关的认知衰退，这表明了潜在的治疗相关性。
图3. 硒介导运动诱导的成人神经发生并逆转海马神经损伤和衰老引起的学习缺陷
参考文献
[1]Yshii L, Pasciuto E, Bielefeld P, et al. Astrocyte-targeted gene delivery of interleukin 2 specifically increases brain-resident regulatory T cell numbers and protects against pathological neuroinflammation [J]. Nat Immunol. 2022, 10.1038/s41590-022-01208-z. (IF=25.606)
[2]Zhou C, Sun P, Xu Y, et al. Genetic Deficiency of MicroRNA-15a/16-1 Confers Resistance to Neuropathological Damage and Cognitive Dysfunction in Experimental Vascular Cognitive Impairment and Dementia [J]. Adv Sci (Weinh). 2022, e2104986. (IF=16.806)
[3]Leiter O, Zhuo Z, Rust R, et al. Selenium mediates exercise-induced adult neurogenesis and reverses learning deficits induced by hippocampal injury and aging [J]. Cell Metab. 2022, 34(3):408-423.e8. (IF=27.287)
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