肠道微生物,触发or治疗肠易激综合征?

       肠易激综合征(IBS)是一种常见的慢性胃肠道疾病,其主要临床特征为长期或反复腹痛、腹胀,以及排便频率和性状异常。IBS作为一种高度流行性疾病,已经影响到全球5-20%的总人口,严重降低病患的生活质量。该疾病生理病理机制相当复杂,包括肠道菌群改变、胃肠道感染和脑-肠轴异常等。肠道微生物在IBS中扮演两面角色,既参与了IBS的发病机制,又在调节胃肠道黏膜免疫及稳态、肠道运动和神经生物学功能等方面发挥至关重要的作用。

       肠道微生物通过肥大细胞/COX/PGE2途径抑制黏膜上皮细胞中5-羟色胺再摄取转运体(SERT)的表达,触发IBS症状。5-羟色胺(5-HT)是肠道中一种关键性的旁分泌和神经分泌信号分子,在调节胃肠运动、分泌、血管扩张、痛觉和炎症方面起着非常重要的作用,而5-HT信号通路的终止几乎完全依赖于SERT将5-HT摄取于胞内进行降解。IBS患者结肠5-HT表达水平升高,而SERT表达降低,5-HT和SERT的异常表达可能与IBS临床症状有关,即肠上皮细胞对5-HT的摄取受损导致结肠中5-HT的增加可能是IBS的发病机制之一。在IBS患者粪便中含有大量促炎细菌产物(如LPS、胰蛋白酶等),当这些促炎介质进入肠壁固有层后,激活黏膜肥大细胞,增加COX依赖性PGE2的合成和释放。反过来,PGE2作用于上皮细胞中的EP2受体,下调SERT表达,最终导致黏膜5-HT水平升高,通过内源性和外源性感觉神经网络刺激肠分泌增加和内脏超敏反应(图1),进而出现腹痛、腹泻等症状。

 

图1  IBS患者的肠道微生物群通过肥大细胞/COX/PGE2途径调节黏膜SERT(图片来源于《Gastroenterology》杂志)

       肠道微生物通过吲哚途径改善IBS症状。多种细菌(包括乳酸杆菌)可将色氨酸转化为吲哚和吲哚衍生物,而吲哚衍生物能够结合并激活芳香烃受体(AhR),诱导下游细胞因子如白细胞介素22(IL-22)的表达,进而调节肠道免疫反应,有助于维持肠道黏膜完整性,即为吲哚途径。感染啮齿枸橼酸杆菌的小鼠表现出持续性的结肠过敏、认知障碍和焦虑样行为,这些症状与低度炎症、肠道通透性增加、结肠层乳酸杆菌属丰度降低和短链脂肪酸增加有关。在IBS小鼠粪便、血清以及盲肠组织中的吲哚途径代谢产物含量发生变化,AhR活性下降(图2)。给予小鼠过表达IL-22的乳酸杆菌灌胃处理后,肠道通透性、结肠敏感性、认知功能均得到了一定程度的恢复,同时也减少了焦虑样行为。这些实验结果提示在IBS模型中,恢复肠道微生物吲哚途径,可改善肠道黏膜的完整性,缓解IBS症状。

 

图2 感染后小鼠AhR活性和吲哚途径代谢产物含量发生改变(图片来源于《Gut Microbes》杂志)

      肠道微生物β-葡萄糖醛酸苷酶调节肠道蛋白水解酶活性,改善IBS症状。严格调节蛋白水解活性,是防治组织损伤的必要条件,当缺乏这种调节时,蛋白酶可诱导肠屏障功能的破坏,并产生内脏高敏感性。蛋白分解活性的失衡是IBS腹痛的主要机制,然而,控制蛋白水解酶功能的机制尚不清楚。对IBS患者粪便样本进行基因组分析显示,与健康志愿者相比,肠道微生物组成发生了变化,人类胰腺来源的丝氨酸蛋白酶驱动的肠道蛋白水解酶活性较高。在高蛋白水解度的IBS患者的粪便中,β-葡萄糖醛酸苷酶活性和尿胆红素原(β-葡萄糖醛酸苷酶酶解耦连结合胆红素的终末产物)水平较低。β-葡萄糖醛酸苷酶可将结合胆红素转化为非结合形式,而未结合胆红素可抑制丝氨酸蛋白酶活性,因此,用未结合胆红素和β-葡萄糖醛酸苷酶过量表达的大肠杆菌处理的小鼠显著降低了蛋白水解活性,而微生物β-葡萄糖醛酸苷酶的抑制剂则增加了蛋白水解活性(图3)。提高微生物β-葡萄糖醛酸苷酶有助于维持宿主肠道中的蛋白酶平衡,进而缓解由于蛋白水解活性失衡引发的IBS腹痛。

 

图3 微生物群通过微生物β-葡萄糖醛酸苷酶(GUS)活性和未结合胆红素的产生介导蛋白水解活性抑制(图片来源于《Nature Microbiology》杂志)

       研究肠道微生物在IBS生理病理中的作用机制,有助于为肠道微生物治疗IBS提供更多的方向。目前,粪便微生物区系移植(FMT)似乎是纠正IBS患者微生物失调的一项最具潜力的重要策略,部分临床数据显示FMT治疗IBS取得了不错的效果,但也有部分临床研究展示出与之相反的结果,出现相互矛盾的治疗效果可能与FMT植入途径以及受体因素差异有关。因此,需对FMT植入规则进行深入探究,同时也还需探索其他治疗IBS的新策略。

 

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模型

货号

肠易激综合征(IBS)大鼠模型

DSI533Ra01

肠易激综合征(IBS)大鼠模型

DSI533Ra02

靶标

靶标号

5-HT

A808

SERT

C890

COX

A699、A728

PGE2

A538

AhR

B354

IL-22

C032

Bilirubin

K522

GUSb

B416