噬菌体疗法研究新发现
噬菌体是选择性感染细菌的病毒，其在体内具有生物活性，可感染并随后杀死和裂解相关细菌。应用噬菌体以对抗细菌感染的方法被称为噬菌体疗法。然而，抗生素的发现、随后的大规模工业生产和广泛的临床应用使噬菌体疗法相关研究几乎停滞。近年来，随着耐药性细菌感染的严重性增加，噬菌体疗法再次受到重视。噬菌体单独或与抗生素联合已经成功地用于治疗不同的细菌感染，包括血流感染、肺部感染、慢性耳炎、皮肤烧伤感染和肠道感染等。近期，多篇文献报道了噬菌体相关研究，可能为相关感染性疾病的治疗提供帮助。
1. 巨型噬菌体核壳的结构和自组装
细菌编码了无数种针对噬菌体基因组的防御措施，包括限制性改造和CRISPR-Cas系统。作为回应，一个大型噬菌体家族使用一个类似细胞核的隔间，通过排除宿主的防御因子来保护其复制的基因组。然而，这个隔间的主要成分和结构仍然是未知的。美国加州大学圣地亚哥分校生物科学学院分子生物学系Elizabeth Villa团队发现这种噬菌体的核壳主要由一种蛋白质组装而成，将其命名为Chimallin[1]。通过对噬菌体的核壳进行低温电子断层扫描，以及对体外最小的Chimallin隔室进行低温电子显微镜观察，他们发现Chimallin作为一个可塑片自我组装成封闭的微米级隔室(图1)。Chimallin外壳的结构和组装动态表明其成核和生长的机制，以及其作为介导大分子运输、细胞骨架相互作用和病毒成熟的噬菌体编码因子的支架的作用。这项工作可能为更有效的噬菌体疗法的开发提供帮助。
2. 噬菌体清除耐药性脓肿分枝杆菌肺部感染
囊性纤维化患者是非结核分枝杆菌肺部疾病的易感人群。与典型的囊性纤维化(CF)气道致病菌相比，脓肿分枝杆菌感染与肺功能更大的下降有关，当治疗无效时，是肺移植的禁忌症。美国国家犹太健康中心医学部Jerry A. Nick团队对一名患有难治性脓肿分枝杆菌肺部感染和严重囊性纤维化肺部疾病的男性患者静脉注射了两种噬菌体(图2)[2]。噬菌体经过工程设计，以增强它们溶解脓肿分枝杆菌的能力，并被专门选为对受试者的细菌分离物最有效的噬菌体。在同情使用的背景下，使用分子和代谢分析结合临床评估观察噬菌体诱导裂解的证据。噬菌体治疗前后脓肿分枝杆菌菌株表现出遗传稳定性、多样性普遍下降，对噬菌体或抗生素的耐药性没有增加。抗噬菌体中和抗体滴度随时间增加而增加，但不妨碍整个治疗过程中的临床改善。受试者在第379天接受了肺移植，对切除的肺部进行系统的培养，没有发现脓肿分枝杆菌。根据这份报告，可以考虑在非常晚期的肺部感染疾病中使用噬菌体，目的是充分控制感染，作为肺部移植的桥梁。
3. 噬菌体靶向抑制炎症性肠病相关肠道菌群治疗肠道炎症
人类肠道微生物越来越多地被认为会影响非传染性疾病，如炎症性肠病(IBD)，但其靶向抑制仍然是一个尚未解决的挑战。以色列魏兹曼科学研究所系统免疫学部Eran Elinav团队发现肺炎克雷伯菌(Kp)菌株的一个分支，具有独特的抗生素耐药性和流动菌特征，与疾病恶化和严重程度密切相关[3]。将临床IBD相关Kp菌株转移到易患结肠炎、无菌的小鼠体内会加剧肠道炎症。他们通过不同的机制，针对敏感和耐药的IBD相关Kp支系成员，逐步产生了一个有杀伤力的五个噬菌体组合，使Kp在结肠炎小鼠中得到有效抑制，促使炎症和疾病严重程度减弱(图3)。人工人体肠道和健康志愿者中Kp靶向噬菌体的概念验证评估表明，下消化道中的噬菌体具有安全性和活性。这项研究证明了噬菌体疗法在避免耐药性的同时有效抑制非传染性疾病致病菌的可行性。
参考文献
[1] Laughlin TG, Deep A, Prichard AM, et al. Architecture and self-assembly of the jumbo bacteriophage nuclear shell [J]. Nature. 2022, 608(7922):429-435. (IF=69.504)
[2] Nick JA, Dedrick RM, Gray AL, et al. Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection [J]. Cell. 2022, 185(11):1860-1874.e12. (IF=66.850)
[3] Federici S, Kredo-Russo S, Valdés-Mas R, et al. Targeted suppression of human IBD-associated gut microbiota commensals by phage consortia for treatment of intestinal inflammation [J]. Cell. 2022, 185(16):2879-2898.e24. (IF=66.850)
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