癫痫研究新发现
当神经网络不规则形成或受到结构、感染以及代谢紊乱的干扰，导致大脑的某个部分或整个大脑出现异常的同步神经元放电时，就会发生癫痫。在儿童中，最常见的病因是遗传、围产期损伤和皮质发育畸形；在没有癫痫遗传易感性的成年人中，癫痫发作的常见病因包括脑炎/脑膜炎、创伤性脑损伤、原发性神经退行性疾病和脑肿瘤。近期，一些文献报道了癫痫相关研究，可能为癫痫的预防和治疗提供帮助。
1. 皮质发育畸形中体细胞突变的综合多组学分析
皮质发育畸形(MCD)是一种神经系统疾病，涉及胚胎发生过程中出现的皮质结构和细胞组织的局灶性破坏，主要由体细胞镶嵌突变引起，并导致顽固性癫痫。美国加州大学圣地亚哥分校神经科学系Joseph G. Gleeson团队报告了283例脑切除术的遗传图谱，通过大量的体细胞突变，将全外显子组和靶向扩增子测序与功能验证相结合，识别出69个突变基因[1]。基因型-表型相关分析阐明了与不同病理生理和临床表型相关的特异性MCD基因集。对照组和患者大脑中独特的单细胞水平时空表达模式表明，突变基因在大脑发育过程中兴奋性神经源池中起关键作用，并在出生后促进神经元过度兴奋性(图1)。这些发现可能有助于癫痫新的诊断策略和个性化治疗的开发。
图1.单核转录组显示MCD基因富集在发育中的皮层的放射状胶质细胞和兴奋性神经元中
2. G1D患者对突触功能衰竭和丘脑皮层超同步的代谢调节
I型葡萄糖转运蛋白缺乏症(G1D)患者经常经历与脑葡萄糖降低相关的营养反应性癫痫。然而，G1D背景下血糖浓度与大脑兴奋性之间的机制联系仍有待阐明。美国德州大学西南医学中心神经内科罕见脑疾病项目Juan M. Pascual团队对G1D小鼠使用18F脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-DG-PET)和质谱分析，结果显示小鼠大脑葡萄糖和糖原减少，但保留了三羧酸循环中间体，表明没有整体能量代谢衰竭[2]。在这些小鼠的脑切片中，皮质锥体神经元和丘脑中继神经元的突触抑制降低(图2)，并且通过碳的代谢来源减轻了神经元的去抑制。此外，使用药物对α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体进行抑制可抑制癫痫发作。这些结果表明G1D是一种丘脑皮质突触去抑制疾病，与葡萄糖依赖性神经元兴奋性增加有关，可能与糖原减少有关。
图2.G1D中丘脑中继神经元的抑制性神经传递
3. 靶向p38γ激酶基因治疗癫痫
先前的研究表明，激酶p38γ在苏氨酸205(T205)处的tau位点特异性磷酸化使tau脱离毒性途径，在阿尔茨海默病中发挥神经保护作用。为了探讨tau/p38γ相互作用在癫痫中的机制相关性，澳大利亚麦考瑞大学医学院痴呆症研究中心Lars M. Ittner团队建立了两个癫痫小鼠模型：一个婴儿发作癫痫脑病Dravet综合征(DS)的遗传模型和一个化学诱导癫痫小鼠模型，以研究急性和慢性癫痫发作的影响[3]。在这两种癫痫小鼠模型中使用病毒介导的基因传递方法，作者表明增强p38γ活性可降低癫痫易感性，恢复神经元放电模式，减少行为缺陷，并改善癫痫导致的死亡。此外，作者发现T205处p38γ介导的tau磷酸化对癫痫的这种保护至关重要(图3)，因为缺乏这种关键的相互作用会在体内恢复病理特征并加速癫痫。因此，作者建议增加p38γ活性作为预防和治疗以神经网络功能障碍和兴奋毒性为特征的疾病的多用途治疗靶点。
图3.Tau T205是癫痫的一个保护位点
参考文献
[1]Chung C, Yang X, Bae T, et al. Comprehensive multi-omic profiling of somatic mutations in malformations of cortical development. Nat Genet. 2023;55(2):209-220. (IF=41.307)
[2]Rajasekaran K, Ma Q, Good LB, et al. Metabolic modulation of synaptic failure and thalamocortical hypersynchronization with preserved consciousness in Glut1 deficiency. Sci Transl Med. 2022;14(665):eabn2956. (IF=19.319)
[3]Morey N, Przybyla M, van der Hoven J, et al. Treatment of epilepsy using a targeted p38γ kinase gene therapy. Sci Adv. 2022;8(48):eadd2577. (IF=14.957)
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