探讨皮肤衰老，迎接重度老龄化（五）
皮肤作为人体表面积最大、最容易接触的器官，可对外部和内部环境变化作出反应。皮肤衰老是一个复杂而连续的过程，主要包括外源性和内源性衰老，外源性衰老主要是由多种理化因素导致的皮肤老化，内源性衰老则主要是随着年龄增长而导致的自然老化。皮肤衰老不仅会对外在美观有影响，也会增加皮肤损伤风险。因此，关注老年人的皮肤健康也是“健康老龄化”的重要内容之一。前面我们介绍了衰老相关神经退行性疾病、睡眠障碍、骨骼疾病以及心脑血管疾病，本文将继续探讨皮肤衰老。
1 衰老皮肤组织学和细胞分子水平变化
自然老化和紫外线、污染物或吸烟等外在环境因素都会导致皮肤结构及其生理功能发生紊乱，从而致使屏障功能受损、伤口愈合中断、炎症增加，以及对皮肤癌的易感性增加。一般来说，皮肤自然衰老的特征是皮肤干燥、表面粗糙和细皱纹，组织学上表现为表皮变薄，黑素细胞和Langerhans细胞丧失，表皮和真皮连接（DEJ）变平（即表皮和真皮之间的接触减少），成纤维细胞丧失，细胞外基质（包括：胶原蛋白、弹性纤维、低聚糖）降解，毛细血管减少。外源性因素会导致皮肤角质层（SC）增生，有深皱纹，黑色素沉着，DEJ扁平化，细胞外基质降解，细胞减少和远端血管扩张。在衰老皮肤中衰老细胞大量聚集，衰老细胞p21和p16表达上调，衰老相关分泌表型（SASP）分泌，β-半乳糖苷酶（β-Gal）活性增加，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）易位，层粘连蛋白B1（Lamin B1）表达减少，活性氧（ROS）积累，丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）/叉头框蛋白O3（FOXO3）、核因子E2相关因子2（Nrf2）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和Notch等通路异常。见图1。
图1 年轻皮肤（左图）和衰老皮肤（中图）之间的结构差异
（图片源自《Aging Cell》杂志）
2 衰老皮肤伤口愈合缓慢
组织损伤修复能力以及组织功能会随着年龄的增长而下降，皮肤是身体的重要保护屏障，随着年龄的增长，皮肤变得薄且干燥，皮肤伤口的愈合也会变得缓慢。通过对比衰老皮肤和年轻皮肤伤口愈合过程中细胞组成、细胞间通讯和分子介质，发现在衰老皮肤伤口中，中性粒细胞异常高水平，介于M1/M2极化中间状态的Arg1Hi巨噬细胞增多，而Arg1Hi巨噬细胞比其他单核细胞/巨噬细胞表达更高水平的CXCL1、CXCL2和CXCL3，中性粒细胞浸润增加和Arg1Hi巨噬细胞趋化信号增强，导致了衰老皮肤伤口愈合延迟相关的持续高炎症状态。趋化因子配体19（Ccl19）可加速伤口愈合，但在老化皮肤中成纤维细胞减少，进而导致其产生的Ccl19减少。在衰老皮肤伤口中，树突状细胞减少，Ccl19信号的减少导致其靶点树突状细胞的成熟受到抑制，从而在衰老皮肤伤口愈合延迟机制中扮演一定的角色。有观点认为细胞间通讯可能对衰老及相关疾病有害，进一步研究发现在衰老皮肤伤口中，细胞间相互作用增加，即过度活跃但错误的信号或缺乏适当的下游反应可能是导致衰老皮肤伤口低效愈合的原因之一。见图2。
图2 衰老皮肤与年轻皮肤伤口愈合差异
（图片源自《Cell Reports》杂志）
3 衰老皮肤中的细胞衰老
细胞衰老是细胞对应激的反应，在抵抗死亡的同时表现出不可逆的增殖停滞，并可以随着年龄的增长在体内积累。尽管衰老细胞的细胞周期永久停滞，但它们会通过多种分泌因子（包括促炎细胞因子和组织重塑因子）影响组织微环境，即SASP。衰老细胞会持续存在并在体内聚集，助长了组织中的慢性炎症状态，导致各种衰老相关疾病的发展。因此，清除衰老组织中的衰老细胞可以恢复组织中的稳态，延长健康寿命。有关研究发现，与年轻组皮肤相比，老年组皮肤中的衰老成纤维细胞增多，但在老年组中，衰老细胞并没有随着年龄的增长而增加，提示在衰老皮肤中存在着阻止衰老成纤维细胞积累的机制。角质形成细胞表达的CXCL9可导致杀伤性CD4+T细胞（CD4-CTL）募集到皮肤，CD4-CTL募集增加与衰老皮肤中衰老成纤维细胞的数量减少显著相关。进一步探究发现，衰老的皮肤细胞表达一种由人类巨细胞病毒（HCMV）产生的糖蛋白B（HCMV-gB），而HCMV是一种疱疹病毒，在大多数个体中呈终身潜伏而无症状感染。当衰老细胞表达HCMV-gB时，就会成为CD4-CTL攻击的目标（见图3）。该研究结果提示机体对HCMV的免疫反应有助于消除衰老细胞，利用提高抗病毒免疫反应来消除衰老细胞将是一种新的抗衰老相关疾病的治疗方法。
图3 CD4-CTL攻击表达HCMV-gB的皮肤衰老成纤维细胞
（图片源自《Cell》杂志）
皮肤衰老是机体衰老的重要外在表现之一，已引起老年学和皮肤科学的重视。随着人类寿命的延长，对于抗衰老的需求日益增长，皮肤作为衰老的外在最直观表现受到爱美者的广泛关注。皮肤老化具有七大特征：基因组不稳定和端粒磨损、表观遗传改变和蛋白酶抑制剂的丧失、营养感知失调、线粒体损伤和功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭/失调以及细胞通信的改变，针对这些特征进行深入探究，将会为抗皮肤衰老研究提供更多的潜在方向。
云克隆可提供上述研究中涉及到的皮肤光老化（SP）动物模型：模型组经紫外光照射后脱毛区域出现明显增厚、皱纹粗深、松弛等光老化皮肤表征。
http://www.cloud-clone.com.cn/AnimalExperiments/Mouse-Model-for-Skin-Photoaging-DSI672Mu01.html
同时，云克隆开发了上述研究中涉及到的相关靶标产品，靶标及核心货号如下，供参考：
