生物工程化肝组织用于肝脏疾病治疗相关研究
肝脏是维持人体正常生命活动必不可少的器官，因为它不仅调节许多营养物质和化学药物的代谢，而且具有合成和分解蛋白质、调节全身血容量、排除体内毒素、调节免疫力等多种功能。根据病因和发病机制的不同，肝脏疾病可分为急性肝损伤、病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢相关脂肪肝、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌。近年来，由于生活环境的变化和生活习惯的不规律，全球肝病患者数量不断增加，已逐渐发展成为一个全球性的公共卫生问题。近期，多篇文献报道了生物工程化肝组织相关研究，可能对阐明肝病的发病机制，开发针对性治疗药物并改善肝病的临床治疗具有重要意义。
1. 工程化的人类肝细胞类器官有助于脂肪变性病因和药物靶点的研究
目前缺乏治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)的注册药物，部分原因是缺乏用于靶点发现和化合物筛选的人类相关模型。荷兰皇家艺术与科学学院胡布雷奇特研究所Delilah Hendriks团队使用人类胎儿肝细胞类器官来模拟各种不同触发因素，游离脂肪酸负荷、个体间遗传变异性(PNPLA3 I148M)和单基因脂质紊乱(APOB和MTTP突变)导致的脂肪变性(NAFLD的第一阶段)[1]。他们进行了药物筛选，并在这些不同的模型中确定了有效解决脂肪变性的化合物，同时强调PNPLA3 I148M会损害药物反应。他们还利用APOB和MTTP突变类器官建立了一个基于CRISPR的筛选平台，命名为FatTracer，以识别脂肪变性调节靶标并评估NAFLD风险基因。通过FatTracer平台筛选35个与脂质代谢或NAFLD风险相关的基因，将FADS2(脂肪酸去饱和酶2)确定为肝脂肪变性的重要决定因素(图1)。FADS2过表达增加了多不饱和脂肪酸的丰度，从而减少了脂肪的新生。这些结果表明，开发的肝细胞类器官模型有助于脂肪变性病因和药物靶点的研究。
2. 人源化小鼠肝脏揭示了内皮细胞对肝脏基本代谢功能的控制
在慢性肝病中，肝细胞功能异常是发病率和死亡率的主要原因。了解肝细胞功能在肝脏动态环境中是如何调节的，对于了解慢性肝病中肝细胞功能障碍的潜在机制至关重要。耶鲁大学医学院免疫生物学系Richard A. Flavell团队发现人类肝细胞的关键代谢功能由其微环境中的非实质细胞(NPC)控制[2]。他们培育了携带人类肝组织的小鼠，这些组织由人类肝细胞和NPC组成，包括人类免疫细胞、内皮细胞和星状细胞。人源化肝脏复制人类肝脏结构，执行重要的人类特异性代谢/稳态过程，并模拟人类病理，包括纤维化和NAFLD。他们证明了人类NPC以旁分泌方式控制人类肝细胞的代谢功能。在机制上，窦内皮细胞分泌的WNT2通过受体FZD5控制肝细胞中的胆固醇摄取和胆汁酸结合(图2)。这项研究建立了一个重要的技术平台和实验方法，用于研究人体肝脏中的细胞间相互作用以及识别和评估治疗靶点。
3. 生物人工肝装置逆转肝功能衰竭
肝切除术是原发性肝癌的一线治疗方法，具有治愈的潜力。然而，肝切除术后肝衰竭(PHLF)是最终导致死亡的主要原因。浙江大学医学院邵逸夫爵士医院普通外科Xiujun Cai团队使用在GMP条件下制造的人诱导肝细胞(hiHeps)构建了一种临床级生物人工肝(BAL)装置[3]。在猪PHLF模型中，hiHep-BAL治疗显示出显著的生存益处。在支持功能的基础上，hiHep-BAL治疗恢复了残肝的功能，特别是氨解毒功能，并促进了肝脏再生(图3)。此外，对7例肝切除术患者的研究表明，hiHep-BAL治疗耐受性良好，并与肝功能和肝脏再生的改善相关，具有良好的安全性和可行性。这些的结果为进一步测试hiHep-BAL对PHLF的治疗效果提供了依据，该项目的成功将扩大有资格接受肝切除术的患者群体。
参考文献
[1]Hendriks D, Brouwers JF, Hamer K, et al. Engineered human hepatocyte organoids enable CRISPR-based target discovery and drug screening for steatosis [J]. Nat Biotechnol. 2023;10.1038/s41587-023-01680-4. (IF=46.9)
[2]Kaffe E, Roulis M, Zhao J, et al. Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions [J]. Cell. 2023;S0092-8674(23)00795-X. (IF=64.5)
[3]Wang Y, Zheng Q, Sun Z, et al. Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human-induced hepatocytes [J]. Cell Stem Cell. 2023;30(5):617-631.e8. (IF=23.9)
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