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维生素D常被用作补充剂促进钙的吸收。维生素D在免疫调节和抗肿瘤中的作用已经被提出。在该研究中，报道了维生素D供应增加的小鼠对可移植肿瘤表现出更大的抵御性，研究结果表明，维生素D、微生物共生群落和对癌症的免疫反应之间存在着以前未被重视的联系。总的来说，该研究强调了维生素D水平是癌症免疫和免疫治疗成功的潜在决定因素。这就是近期发表在《Science》上的题为“Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity”的研究。

维生素D在免疫调节和形成共生微生物群落方面起着重要作用。在之前的研究中发现维生素D减少癌细胞增殖，促进凋亡，减少血管生成，并抑制癌症相关成纤维细胞的致瘤活性。较高水平或增加膳食维生素D摄入量与结直肠、乳腺癌、前列腺和胰腺肿瘤发病率较低和癌症死亡率降低相关。然而，维生素D在多大程度上影响了癌症的发展，及是否涉及到免疫系统和微生物群，目前尚不清楚。这篇文章的研究思路如下：

1. Gc^−/−小鼠呈现免疫依赖的移植瘤抵抗

维生素D及其25-OHD和1,25-(OH)₂D代谢物（统称为VitD）与血液载体蛋白群特异性成分（Gc）球蛋白结合，也称为维生素D结合蛋白。研究团队测试Gc是否像分泌凝胶蛋白（sGsn）一样可作为抗癌免疫的屏障，sGsn是一种在血浆中循环，由肿瘤细胞分泌，它切断F-actin，阻断DNGR-1配体的结合，抑制抗癌免疫和免疫原性抗癌治疗的疗效。用5555 Braf^V600E黑色素瘤细胞系制备移植瘤模型，发现Gc^−/−小鼠相对于Gc^+/+小鼠可明显抵抗5555 Braf^V600E黑色素瘤细胞系肿瘤体积，并显示出更多的CD4⁺和CD8⁺ T细胞积累。与sGsn^−/−小鼠一样，Gc^−/−小鼠对可移植肿瘤表现出增强的CD8⁺ T细胞依赖性抵抗，对检查点（如：PD-1、CTLA-4）封锁免疫治疗表现出优越的反应。

图1. Gc^−/−小鼠呈现免疫依赖的移植瘤抵抗

（图片源自《Science》）

2. Gc^−/−改变肠道微生物群增加VitD3依赖的抗癌免疫

为了控制Gc^−/−和Gc^+/+小鼠之间可能存在的微生物群差异，研究人员在同一笼子里的Gc^−/−和Gc^+/+同窝小鼠中重复实验，Gc^+/+小鼠获得其Gc^−/−小鼠的抗肿瘤作用。为了确认对移植瘤的抗肿瘤作用是否是免疫依赖性的，研究人员测试了不同的敲除小鼠（免疫缺陷鼠），包括Rag1^-/-鼠、Ifngr^-/-鼠、Batf3^-/-鼠、Ifnar^-/-鼠、Myd88^-/-鼠，发现固有免疫和后天免疫均能增强Gc^−/−小鼠微生物群的抗肿瘤作用。为了检测Gc^−/−是否以VitD依赖的方式增强抗癌免疫，对照鼠和Gc^−/−小鼠接受VitD3缺乏的饮食，VitD3缺乏可完全消除Gc^−/−的抗肿瘤能力。

图2. Gc^−/−改变肠道微生物群增加VitD依赖的抗癌免疫

3. 体内VitD水平的增加改变肠道微生物群并有利于增强抗癌免疫

所有给予高VitD3饮食的免疫缺陷小鼠的粪便能够诱导对照小鼠产生更大的肿瘤抗性。这些数据表明，高VitD水平改变微生物群的能力在很大程度上独立于免疫系统。为了直接评估维生素D受体（VDR）在肠上皮细胞（IECs）中的重要性，我们将VDR^fl/fl小鼠与Villin^Cre小鼠杂交，获得IECs中缺乏VDR表达的子代鼠，即VDR^△IEC小鼠。实验发现，高VitD3饮食并不能增加同窝VDR^△IEC小鼠的肿瘤抗性，并与对照小鼠不同，高VitD3饮食的VDR^△IEC小鼠的肠道微生物不再能够增强移植瘤的肿瘤抗性。这些数据表明，VitD通过IECs发挥作用，有利于肠道微生物群增加免疫介导的癌症控制。

图3. 体内VitD水平通过IECs增加免疫介导的癌症控制

4. B. fragilis菌以依赖于VitD方式发挥抗肿瘤作用

为了寻找微生物组中与VitD相关的改变，研究人员对小鼠粪便样本进行了鸟枪宏基因组分析，通过控制饮食或基因型改变VitD水平，结合并比较三个不同的meta分析，最终识别出62个基因产物和两个微生物类群（B. fragilis和Prevotella brevis）始终受到VitD的控制。接下来评估这两种细菌是否会以VitD依赖的方式发挥抗肿瘤作用，结果发现P. brevis菌并没有增加抗肿瘤作用，而B. fragilis菌以一种需要VitD的未知机制增强小鼠的抗肿瘤作用。

图4. B. fragilis菌以依赖于VitD方式发挥抗肿瘤作用

5. 体内VitD水平与抗癌能力相关

研究人员使用来自癌症基因组图谱（TCGA）收集的数据检测了不同癌症中VitD-VDR标志在不同癌症中的表达，发现对皮肤癌（n=460例）、肉瘤（n=259例）、肝癌细胞癌（n=370例）、乳腺癌（n=1092例）和前列腺腺癌（n=497例）的分析显示VitD-VDR特征的低表达与较差的生存率相关。研究人员将VitD诱导的转录本与已经发生皮肤癌患者的预后相关联。值得注意的是，与临床前小鼠模型一致，发现低水平的25-OHD血清测量值，这项分析强调，低VitD血清水平可能是人类癌症发展的一个潜在危险因素。

图5. 体内VitD水平与抗癌能力相关

综上，VitD水平的增加促进IECs调节肠道微生物群，进而增强抗癌免疫。在人体内，发现高VitD水平与较低的癌症发病率相关，VitD可以调节微生物组和抗癌免疫，具有广阔的临床和公共卫生应用前景。

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