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正常情况下，适度细胞焦亡有助于及时清除感染细胞，但过度激活细胞焦亡可导致大量细胞死亡、严重组织损伤和器官衰竭，这与某些疾病的发病机制有关。如今，由于肝病的发病率不断增加，已成为世界上一个严重的健康问题。其中一些逐渐发展为肝硬化和肝细胞癌(HCC)，严重威胁人类生命。研究表明，焦亡是肝脏疾病发展的原因之一。由于体内存在肠肝轴，当肠道菌群失衡时，肠道菌群可以进入肝脏。然后，细菌LPS可以诱导肝细胞的焦亡。此外，肝脏炎症已被证实与肝硬化、感染诱发的肝纤维化(LF)和HCC发展过程中的焦亡有关。因此，焦亡在肝脏疾病的发生发展中起着重要作用。

1. GAS5通过miR-28a-5p/MARCH7/NLRP3轴介导的焦亡保护非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)以肝脏脂肪变性、炎症和胰岛素抵抗为特征。长链非编码RNA (lncRNA)调控的焦亡在NAFLD发展中的作用在很大程度上仍然未知。成都医学院检验医学院Wei Zhao团队使用体内和体外模型研究NAFLD的发展是否受lncRNA生长停滞特异性转录物5(GAS5)/miR-28a-5p/膜相关环CH型指7(MARCH7)介导的焦亡的控制^[1]。在NAFLD患者、高脂饮食(HFD)喂养小鼠和瘦素缺乏肥胖(Ob/Ob)小鼠的肝脏中，GAS5表达降低，而miR-28a-5p表达升高。在机制上，GAS5作为miR-28a-5p的海绵，miR-28a-5p在NAFLD发展过程中通过靶向E3连接酶MARCH7的3'非翻译区来增强焦亡。MARCH7与nod样受体蛋白3(NLRP3)蛋白相互作用，导致NLRP3蛋白酶体降解以抑制焦亡(图1)。GAS5/miR-28a-5p/MARCH7/NLRP3轴在NAFLD的进展中起重要作用，它可能是NAFLD的生物标志物。

                                                                                                                     图1 MARCH7作为NLRP3的E3连接酶

2. Gasdermin-E依赖性非典型焦亡通过促进CPS1去ISG化和降解促进药物引起的肝衰竭

药物性肝损伤(DILI)是一个重要的全球健康问题，具有很高的发病和死亡风险。DILI的一个常见原因是对乙酰氨基酚(APAP)过量。GSDME是一种诱导非典型焦亡的效应蛋白。第二军医大学药学院药理学系Pei Wang团队报道了APAP-DILI小鼠和患者肝组织中GSDME的激活^[2]。在小鼠中，敲除GSDME可以保护它们免受APAP-DILI的伤害。肝细胞特异性GSDME修复小鼠重现APAP诱导的肝损伤。从机制上讲，APAP暴露导致干扰素刺激的基因15(ISG15)的大量缺失，导致氨基甲酰基磷酸合成酶-1(CPS1)的去ISG化，通过K48连接的泛素化促进其降解，导致氨清除功能障碍(图2)。GSDME的缺失阻止了这些影响。延胡索酸二甲酯的延迟给药抑制了GSDME的裂解，减轻了氨的积累，减轻了肝损伤。这一发现证明了GSDME在APAP-DILI中的作用，抑制GSDME可能是APAP-DILI的一种有希望的治疗选择。

                                                                                                     图2 GSDME依赖性焦亡在APAP相关DILI中作用的工作模型

3. 狄氏副拟杆菌可能通过调节肠道胆汁酸代谢和肝细胞焦亡来改善肝纤维化

狄氏副拟杆菌(P. distasonis)在人类健康中发挥着重要作用，包括糖尿病、癌症和炎症性肠病。四川大学华西医院Fei Li团队发现肝纤维化患者的P. distasonis减少，雄性小鼠服用P. distasonis可以改善硫代乙酰胺(TAA)和甲硫氨酸和胆碱缺乏(MCD)饮食诱导的肝纤维化^[3]。施用P. distasonis还导致胆汁盐水解酶(BSH)活性增加，抑制肠道法尼醇X受体(FXR)信号传导(图3)，并降低肝脏中的牛磺脱氧胆酸(TCDCA)水平。P. distasonis降低TCDCA后通过减少肝细胞线粒体通透性转化(MPT)和Caspase-11焦亡来抑制肝脏星状细胞激活，从而改善肝纤维化。雷公藤红素是一种在小鼠体内增加P. distasonis丰度的化合物，它促进P. distasonis的生长，同时增加雄性小鼠胆汁酸排泄和改善肝纤维化。这些数据表明，补充P. distasonis可能是改善肝纤维化的一种有希望的方法。

                                                                                                 图3 P.distasonis通过增加BSH活性和抑制回肠FXR改善肝纤维化

参考文献

[1]Chen T, Meng Y, Zhou Z, et al. GAS5 protects against nonalcoholic fatty liver disease via miR-28a-5p/MARCH7/NLRP3 axis-mediated pyroptosis. Cell Death Differ. 2023;30(7):1829-1848. (IF=12.4)

[2]Ouyang SX, Zhu JH, Cao Q, et al. Gasdermin-E-Dependent Non-Canonical Pyroptosis Promotes Drug-Induced Liver Failure by Promoting CPS1 deISGylation and Degradation. Adv Sci (Weinh). 2024;11(16):e2305715. (IF=15.1)

[3]Zhao Q, Dai MY, Huang RY, et al. Parabacteroides distasonis ameliorates hepatic fibrosis potentially via modulating intestinal bile acid metabolism and hepatocyte pyroptosis in male mice. Nat Commun. 2023;14(1):1829. (IF=16.6)

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