细胞凋亡在癌症治疗中的关键作用与挑战
细胞凋亡是一种严格调控和进化保守的细胞死亡程序,也因其作为肿瘤抑制机制的作用而闻名。细胞凋亡是对许多刺激、感染或损伤的正常生理性细胞死亡反应,包括细胞毒性药物治疗或放射治疗方案后产生的反应,这些反应会产生无法修复的DNA损伤。细胞凋亡在癌症中的作用受到了广泛关注,对细胞凋亡的抵抗被广泛认为是癌症细胞的后天特征,赋予它们生存优势,促进肿瘤进化和生长,并导致治疗失败。因此,癌症治疗的疗效不仅严格取决于它们引起的细胞损伤,还取决于细胞激活其凋亡程序的能力。近几十年来,癌症治疗的研究主要集中在开发改良药物和放射疗法上,旨在诱导最大限度的肿瘤细胞死亡,从而减少肿瘤体积并阻断侵袭性。
1. 细胞凋亡与乳腺癌
死亡受体(DR)在膜上的聚集导致细胞凋亡。瑞典卡罗林斯卡医学院Björn Högberg团队开发了一种刺激响应机器人开关纳米设备,通过感知并响应肿瘤微环境中特有的低pH值,自主、选择性地开启细胞毒性配体模式,有效聚集DRs并诱导肿瘤细胞凋亡[1]。这是一种可切换的DNA origami,通常隐藏六个配体,但一旦在更高的酸度下,就会切换为直径为10nm的六边形模式(图1)。这可以有效地聚集DR,并在pH 6.5时触发人类乳腺癌症细胞的凋亡,而在pH 7.4时保持惰性。当给患有人类乳腺癌症异种移植物的小鼠服用时,这种纳米设备可将肿瘤生长降低70%。这些数据证明了开发配体模式开关作为靶向治疗途径的可行性和机会。
图1 配体模式隐藏和显示的pH响应折纸开关的设计原理
2. 细胞凋亡与结直肠癌
结直肠癌(CRC)对免疫治疗的耐药性与FAS(Apo-1或CD95)依赖性细胞凋亡的阻碍有关。厦门大学医学与生命科学学院Qinxi Li团队表明结肠癌中pirin(PIR)蛋白的上调促进了肿瘤的发生[2]。敲除或抑制PIR可显著增加小鼠的FAS表达、FAS依赖的细胞凋亡并减轻结直肠肿瘤的形成。具体而言,NFκB2是FAS的直接转录激活剂,并在双重机制中被PIR强烈抑制。一种是破坏NFκB2复合物(p52-RELB)与FAS启动子的结合,另一种是抑制NIK介导的NFκB2活化和核转位,导致活性NFκB2复合体无法参与FAS的转录(图2)。此外,PIR与FAS相互作用,并将其募集到胞质溶胶中,阻止其膜易位和组装。重要的是,敲低或敲除PIR可显著使细胞对FAS mAb或活性CD8+ T细胞敏感,从而引发细胞死亡。综上所述,PIR-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持结直肠癌存活中起关键作用。
图2 PIR通过关闭NFκB2-FAS轴抑制FAS依赖性细胞凋亡
3. 细胞凋亡与膀胱癌
肌浸润性(MIBC)和非肌层浸润性(NMIBC)膀胱癌的分子理解目前主要基于转录组学和基因组分析。法国巴黎PSL研究型大学居里研究所François Radvanyi团队获得了40个MIBC和23个NMIBC病例的蛋白质组学数据,使用临床病理学、蛋白质组学、基因组学、转录组学和途径富集分析来表征来自无监督分析(uPGs)的蛋白质组[3]。鉴定出涵盖NMIBC和MIBC的5个uPG,uPG-E与Ta通路相关,并富集FGFR3突变。他们的分析还强调了参与FGFR3突变肿瘤凋亡的蛋白质的富集。遗传和药理学抑制表明,FGFR3激活调节TRAIL受体表达并使细胞对TRAIL介导的细胞凋亡敏感,通过与birinapant联合使用进一步增加(图3)。这项研究为探索NMIBC和MIBC的异质性提供了全面的资源,并强调了TRAIL诱导的细胞凋亡作为FGFR3突变膀胱肿瘤的治疗选择的潜力。
图3 TRAIL联合凋亡致敏剂birinapant对FGFR3突变的尿路上皮细胞系具有协同作用
4. 细胞凋亡与血癌
TP53突变型血癌仍然是一个临床挑战。BH3模拟药物抑制BCL-2促生存蛋白,诱导癌细胞凋亡。尽管作用于p53的下游,但功能性p53是通过未知机制被BH3模拟物杀死最大癌细胞所必需的。澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所Gemma L. Kelly团队报道了p53在BH3模拟物诱导的线粒体外膜透化后被激活,从而增强促凋亡信号[4]。TP53缺陷淋巴瘤缺乏这种前馈环,为BH3模拟治疗后的生存和疾病复发提供了机会。TP53缺陷带来的治疗障碍可以通过直接激活cGAS/STING通路来克服,cGAS/STING通路通过p53非依赖性BH3蛋白上调促进血癌细胞凋亡(图4)。将临床相关的STING激动剂与BH3模拟药物联合使用可有效杀死TRP53/TP53突变小鼠B淋巴瘤、人NK/T淋巴瘤和急性髓系白血病细胞。这代表了一种很有前途的治疗方案,可以快速在临床上解决TP53突变的血癌。
图4 STING通路激活触发血癌中p53非依赖性细胞凋亡
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参考文献
[1]Wang Y, Baars I, Berzina I, et al. A DNA robotic switch with regulated autonomous display of cytotoxic ligand nanopatterns. Nat Nanotechnol. 2024. doi:10.1038/s41565-024-01676-4. (IF=38.1)
[2]Ma H, Suleman M, Zhang F, et al. Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival. Adv Sci (Weinh). 2024;11(10):e2301476. (IF=14.3)
[3]Groeneveld CS, Sanchez-Quiles V, Dufour F, et al. Proteogenomic Characterization of Bladder Cancer Reveals Sensitivity to Apoptosis Induced by Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis-inducing Ligand in FGFR3-mutated Tumors. Eur Urol. 2024;85(5):483-494. (IF=25.3)
[4]Diepstraten ST, Yuan Y, La Marca JE, et al. Putting the STING back into BH3-mimetic drugs for TP53-mutant blood cancers. Cancer Cell. 2024;42(5):850-868.e9. (IF=48.8)