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脑卒中，俗称中风，具有发病率、致残率、复发率和死亡率高的特性，是导致成年人死亡和长期残疾的主要原因之一，其中缺血性脑卒中占所有脑卒中类型60%以上。脑卒中后的长期发病率还与继发性合并症和并发症的高发有关，如认知功能障碍、痴呆、脑卒中后抑郁、心功能障碍等。然而，中风后长期继发性合并症风险增加的确切原因目前尚不清楚。2024年8月，《Cell》杂志上发表了一篇题为“Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction”的文章，在这项研究中，研究者发现急性脑缺血导致持久性先天免疫记忆，白细胞介素1β（IL-1β）通过表观遗传修饰诱导卒中后免疫，阻断IL-1β或可预防心功能障碍。

通过对卒中小鼠中风1个月后的血液和多个外周器官的CD45⁺CD11b⁺骨髓细胞进行单细胞测序，研究者分析了哪些细胞与急性期脑损伤的炎症后果有关。聚类分析结果显示，将29124个髓系细胞绘图，根据可变基因分析确定了20个独立的聚类。在中风后，单核/巨噬细胞群体中仍然有大量差异基因表达，而其他细胞群体，包括中性粒细胞或树突状细胞，差异基因表达较少。研究人员发现中风1个月后心脏中表达Ly6C^high的单核细胞群体选择性扩增，这改变了单核细胞向心脏巨噬细胞的分化轨迹，这一细胞群体被称为“卒中后单核/巨噬细胞”。这些结果表明中风会慢性促进循环Ly6C^high单核细胞向心脏聚集，这些单核细胞可能进一步分化为组织内巨噬细胞。（见图1）

研究者发现中风会导致小鼠慢性心脏舒张功能障碍，小鼠中风后1个月检测发现左室纤维化显著增加，3个月后仍然增加。在人类卒中患者中，研究者观察到脑卒中患者左室壁细胞外间质（ECM）沉积明显增加，中风后心脏CCR2⁺单核细胞计数显著增加。与小鼠的实验结果一致，人心脏巨噬细胞在中风后也表达了更多的MMP9转录本。这些数据表明，在实验小鼠和脑卒中患者中都观察到明显的心脏纤维化和ECM重塑，这些与实验性脑卒中后舒张功能障碍相关。中风后继发性心脏病理的一个标志是心脏单核/巨噬细胞数量增加，以及其促炎特征。（见图2）

为了测试脑卒中后骨髓慢性变化的原因，研究者将脑卒中小鼠的骨髓细胞移植到普通小鼠中。移植1个月后，分离GFP⁺移植骨髓细胞进行单细胞mRNA测序，证实所有分析动物的骨髓再生成功，各组间骨髓再生潜力无差异。发现来自脑卒中小鼠的骨髓细胞和来自移植小鼠的骨髓细胞都具有促炎激活表型，说明骨髓细胞在脑卒中后获得了一种独特的促炎表型，这种表型可通过脑卒中移植传播。通过对小鼠血液和心脏中分离的不同的髓系GFP⁺群体进行伪时间分析，发现中风后血液单核细胞到心脏单核细胞/巨噬细胞的分化轨迹发生了改变，这种改变是由血源性Ly6C^high单核细胞驱动。在移植小鼠的心脏巨噬细胞中，MMP9的表达显著增加，特别是在GFP⁺心脏单核细胞/巨噬细胞中。与对照组小鼠相比，移植小鼠的心脏纤维化明显增加。这些发现表明，髓系功能不仅在中风后发生改变，还会驱动继发性心脏纤维化。（见图3）

与对照小鼠相比，从中风小鼠中分离的原代单核细胞和骨髓来源的巨噬细胞具有更高的吞噬活性，中风小鼠的细胞也显示出对细胞因子刺激的反应增加，证实了中风会引起小鼠的训练免疫发展的设想。根据研究者之前的数据，中风小鼠血清IL-1β浓度在损伤后的第一个小时内达到峰值，IL-1β介导的作用参与了表观遗传重编程。因此，研究者对转座酶相关的染色质进行了单细胞测序（ATAC-seq）。从Lin^-CD45⁺CD11b⁺ 骨髓细胞中共获得13520个细胞核，鉴定出11个簇，UMAP图显示骨髓细胞完全异质性的覆盖。另外，中风导致造血干细胞（HSCs）中几种TF活性的显著改变，包括CTCF、ETV4和RUNX2，能调节HSPC功能。同时，研究者证实中风通过改变与TF相关的基序，进而改变了成熟Ly6C^high单核细胞的表观遗传景观。小鼠脑卒中诱导后，注射IL-1β特异性抗体进行IL-1β中和实验，与对照组相比，在HSPC和成熟Ly6C^high单核细胞中，阻止了大多数中风引起的染色质可及性变化。这些结果证明了IL-1β在诱导表观遗传变化导致卒中后免疫的关键作用。（见图4）

之后，研究人员给普通小鼠注射重组IL-1β，1周后评估心脏和骨髓组成。通过流式细胞术观察到rIL-1β处理的小鼠心脏中Ly6C^high单核细胞和CCR2^high单核/巨噬细胞数量大幅升高、HSPCs和成熟单核细胞数量增加。脑卒中诱导的小鼠，在IL-1β释放早期注射IL-1β特异性抗体进行中和实验，可以显着降低心脏单核细胞/巨噬细胞的MMP9表达和心脏纤维化水平。除了IL-1β外，研究者发现中风后，使用CVC（C-C趋化因子受体2型和5型拮抗剂）处理可显著减少单核细胞向心脏的聚集，降低MMP9在心脏单核细胞/巨噬细胞中的表达，减少心脏纤维化，改善了中风后慢性心脏舒张功能障碍。综上所述，通过中和脑卒中后IL-1β或用CCR2/5抑制剂阻断促炎单核细胞运输，阻断促炎单核细胞从骨髓到心脏的迁移，可以作为预防中风后继发性心脏合并症的一种策略，具有治疗潜力。（见图5）

总的来说，这些研究表明，中风通过诱导先天免疫记忆触发多个器官的持续炎症，阻断IL-1β或抑制促炎细胞向心脏的迁移可以预防中风后的心功能障碍，可以作为预防中风后继发性心脏合并症的一种策略，具有治疗潜力。

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