Nature子刊揭秘细胞衰老
细胞衰老是细胞生命周期的一个重要阶段。在人类、小鼠及其它一些物种中，衰老细胞的积累已被证明可加速多种疾病的发生，包括衰老相关疾病、年龄相关疾病、免疫衰老等。目前我们对衰老细胞生物学的理解主要来源于组织培养研究，但组织中的衰老细胞相对罕见且难以表征。对此，2024年6月3日，SenNet联盟在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》期刊上发表了题为“SenNet recommendations for detecting senescent cells in different tissues”的综述性文献，研究人员对已有文献报道的组织中的细胞衰老标记物进行了全面分析，提供了使用细胞衰老标志物来鉴定组织中的衰老细胞的建议，为衰老相关研究提供了宝贵的资源。
Part 1细胞衰老的定义
细胞衰老被定义为一种稳定的细胞周期停滞，这种停滞是对环境应激或内部损伤的一种反应。这种反应会触发一系列细胞内表型的变化，影响细胞的正常功能和生存能力。
尽管关于细胞衰老在组织中的驱动机制尚未完全明确，但现有研究表明，衰老细胞的逐渐累积与慢性炎症之间存在密切联系，这种累积可能对组织功能产生不利影响，甚至导致功能障碍。衰老细胞为何会随年龄增长而累积？原因可能有两种：一是随着年龄的增长生成的衰老细胞数量增多；二是免疫系统清除衰老细胞的能力随着年龄的增长而逐渐减弱，导致它们在组织中的积累。其中，后者得到了较多证据的支持，免疫系统的清除功能确实会随着年龄增长而有所下降。
Part 2细胞衰老的特征
尽管关于细胞衰老在组织中的驱动机制尚未完全明确，但现有研究表明，衰老细胞的逐渐累积与慢性炎症之间存在密切联系，这种累积可能对组织功能产生不利影响，甚至导致功能障碍。衰老细胞为何会随年龄增长而累积？原因可能有两种：一是随着年龄的增长生成的衰老细胞数量增多；二是免疫系统清除衰老细胞的能力随着年龄的增长而逐渐减弱，导致它们在组织中的积累。其中，后者得到了较多证据的支持，免疫系统的清除功能确实会随着年龄增长而有所下降。
图1. 细胞衰老的特征
（图片来自《Nature Reviews Molecular Cell Biology》）
1）细胞周期停滞：
衰老细胞中的p53、p16INK4A（由CDKN2A编码）和p21CIP1（由CDKN1A编码）等分子上调，导致RB家族蛋白的持续激活。这种激活抑制了E2F的转录活化，进而使细胞周期停滞。
2）DNA损伤应答的激活：
衰老细胞中，磷酸化组蛋白变体H2AX和检查点及DNA修复因子（如T53BP1）在全基因组损伤位点形成病灶聚集。这些变化表明DNA损伤应答机制被激活，以应对衰老过程中积累的DNA损伤。
3）核改变：
衰老细胞经历全局异染色质损失和局部获得，形成衰老相关异染色质灶（SAHF）。其特征为组蛋白H3在第九位赖氨酸三甲基化（H3K9me3）增加。同时，转座元件如长间隔元件1（LINE-1）被激活，衰老相关卫星扩张（SADS）和端粒相关灶点（TAF）形成。另外，LMNB1和核纤层相关域丢失，进一步影响核结构。
4）抗凋亡因子的上调：
衰老细胞中，ABL1、EFNB1、BCL2L1、EFNB3、SERPINB2和PI3K等抗凋亡因子上调，这有助于细胞在衰老过程中抵抗凋亡信号。
5）衰老相关分泌表型（SASP）：
衰老细胞释放细胞因子、趋化因子和生长因子，共同构成影响细胞微环境的炎症反应。部分蛋白质通过细胞外囊泡分泌，而部分线粒体显示线粒体外膜渗透性，释放线粒体DNA（mtDNA），加重SASP的出现。
6）溶酶体含量增加和β-半乳糖苷酶活性提升：
衰老细胞中溶酶体含量增加，β-半乳糖苷酶活性提升，这些变化可能与细胞内的废物处理和代谢适应有关。
7）代谢适应：
代谢适应是由线粒体功能的变化引起的，线粒体功能的改变增加了活性氧（ROS）的产生，可能进一步影响细胞的生存和功能。
8）细胞表面标志物：
衰老细胞上调衰老相关蛋白质和糖类受体的表达，这些标志物可能用于识别和分离衰老细胞。
9）形态学变化：
衰老细胞在细胞培养中变得扁平、增大和空泡化。细胞核增大，核起泡，形成胞质染色质片段（CCFs）。
综上所述，衰老细胞的九种特征涵盖了形态、代谢、酶活、色素、基因组、表观遗传、蛋白质稳态、营养感应和分泌表型等多个方面。这些特征共同反映了细胞在老化过程中的复杂变化，并可能对组织功能和机体健康产生深远影响。
Part 3细胞衰老的标志物
SenNet联盟强调利用多个衰老特征支持细胞衰老存在的重要性，并整理一个信息丰富的标志物数据库。数据库中收录了224篇相关论文和328种标志物，涵盖了14种小鼠和人类组织以及循环标志物。为了确定衰老研究中标志物的优先级，研究人员重点列出在三种或更多组织中记录的衰老标志物（见表1）。
表1. 细胞衰老标志物
（表格来自《Nature Reviews Molecular Cell Biology》）
表1中仅展示了部分靶标信息，如需完整信息，微信扫码获取完整表格。
（表格来自《Nature Reviews Molecular Cell Biology》）
细胞衰老相关靶分子
云克隆开发了上述研究中涉及的相关靶标蛋白，抗体以及试剂盒产品。靶标和核心货号如下，供参考。
使用单一的细胞衰老标志物在识别组织中的衰老细胞时往往缺乏足够的特异性和敏感性。为了准确识别组织中的衰老细胞，需要在同一细胞中检测到至少三种细胞衰老的标志物，以提高识别的特异性和敏感性，减少假阳性结果。云克隆多因子检测试剂盒作为高效可靠的定量检测工具，特别适用于细胞衰老领域的科学研究。这类试剂盒可同时检测多种细胞衰老标志物，为科研人员提供了深入的理解细胞衰老机制及其调控途径的手段。