坏死性凋亡：揭秘自身免疫性疾病的新治疗靶点

2024-11-15

自身免疫性疾病是一类由于机体免疫系统攻击自身组织而引起的疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。这些疾病的发生通常涉及复杂的免疫反应异常和细胞死亡机制的失衡。近年来的研究表明，坏死性凋亡可能在自身免疫性疾病的发病过程中扮演重要角色。在自身免疫性疾病中，免疫细胞过度激活，导致炎症因子大量释放，进而可能引发组织损伤和细胞死亡。坏死性凋亡作为一种炎症性细胞死亡方式，其过程中释放的损伤相关分子模式(DAMPs)可进一步激活免疫系统，加剧炎症反应。目前，针对坏死性凋亡的治疗策略主要集中在抑制RIPK1、RIPK3和MLKL的活性上，一些小分子抑制剂已经被开发出来，并在动物模型中显示出良好的治疗效果。因此，调控坏死性凋亡信号通路可能成为治疗自身免疫性疾病的新策略。

1. 坏死性凋亡与类风湿性关节炎

肠道屏障的完整性被认为会影响炎症性关节炎的发展，这表明肠道病理与关节炎之间存在联系。肠上皮细胞(IEC)在关节炎发作时经历凋亡和坏死性细胞凋亡，导致肠道屏障功能受损。德国埃尔朗根-纽伦堡大学Aline Bozec团队观察到HIF1α在IEC存活中起关键作用，因为它抑制了IEC的坏死性凋亡^[1]。HIF1α被确定为关节炎发作期间IEC中上调最严重的基因之一。IEC中Hif1a的缺失增强了IEC坏死性凋亡，引发了肠道炎症并加剧了关节炎。他们发现HIF1α是坏死性凋亡诱导因子RIPK3的关键转录抑制因子。在新发类风湿性关节炎患者的肠道上皮中也发现了RIPK3表达增强，提示坏死性凋亡。HIF1α稳定表达以及基于小分子的RIPK3抑制在体外和体内挽救了肠道坏死性凋亡，并抑制了关节炎的发展(图1)。这些结果确定IEC坏死性凋亡是肠道与关节炎发展之间的关键联系。

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图1 RIPK3抑制在体内拯救HIF1α缺失相关的IEC坏死性凋亡和关节炎

2. 坏死性凋亡与溃疡性结肠炎

嘌呤能信号在炎症性肠病的发病机制中起着因果作用。在嘌呤受体中，只有P2Y₁₄R与溃疡性结肠炎患者粘膜活检中的炎症评分呈正相关，然而，P2Y₁₄R在溃疡性结肠炎中的作用尚不清楚。基于P2Y₁₄R在实验性结肠炎小鼠IEC中的过表达，中国药科大学药学院Qinghua Hu团队发现IEC中缺乏P2Y₁₄R的雄性小鼠表现出较少的右旋糖酐硫酸钠诱导的肠损伤^[2]。从机制上讲，P2Y₁₄R缺失通过cAMP/PKA轴限制了cAMP反应元件结合蛋白的转录活性，该轴与Ripk1的启动子结合，抑制了IEC的坏死性凋亡(图2)。此外，他们设计了一种结合虚拟筛选和化学优化的分层策略，以开发一种具有显著抗结肠炎作用的P2Y₁₄R拮抗剂HDL-16。这项研究阐明了P2Y₁₄R参与溃疡性结肠炎的一种以前未知的机制，为炎症性肠病提供了有前景的治疗靶点。

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图2 P2Y₁₄R激活通过PKA/CREB/RIPK1轴调节IEC的坏死性凋亡，参与IBD的发病机制

3. 坏死性凋亡与银屑病

免疫系统对内源性核酸的异常检测会导致炎症性疾病。信号激酶RIPK1的支架功能限制了核酸传感器ZBP1的自发激活。因此，角质形成细胞中RIPK1的缺失会诱导ZBP1依赖性坏死性凋亡和皮肤炎症。在RIPK1缺乏的情况下，是否需要核酸传感来激活ZBP1，以及哪些免疫途径与皮肤病相关，仍然是悬而未决的问题。使用ZBP1核酸结合活性受损的转基因小鼠，比利时根特大学生物医学分子生物学系Jonathan Maelfait团队报告说，ZBP1对内源性核酸的感知对于驱动以抗病毒和IL-17免疫反应为特征的皮肤病理至关重要^[3]。干扰素诱导ZBP1表达会引发RIPK1缺陷角质形成细胞的坏死性凋亡，MLKL的表皮特异性缺失可以预防疾病，这表明细胞内在事件会导致炎症(图3)。这些发现表明，ZBP1对内源性核酸的感知失调可以驱动炎症，并可能导致IL-17驱动的炎症性皮肤病(如银屑病)的发病机制。

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图3 ZBP1诱导角质形成细胞MLKL依赖性坏死性凋亡驱动Ripk1^EKO小鼠皮肤炎症

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