自噬:细胞的自我修复与疾病预防的关键机制

自噬是一种自我降解的过程,在发育的关键时期和对营养胁迫的反应中,对平衡能量来源起到关键作用。自噬在清除错误折叠或聚集的蛋白质、清除受损的细胞器(如线粒体、内质网和过氧化物酶体)以及消除细胞内病原体方面也起着关键作用。因此,自噬通常被认为是一种生存机制,尽管其失调与非凋亡细胞死亡有关。自噬在去除特定细胞器、核糖体和蛋白质聚集体方面可以是非选择性的,也可以是选择性的。除了消除细胞内聚集体和受损细胞器外,自噬还促进细胞衰老和细胞表面抗原呈递,防止基因组不稳定和坏死,使其在预防疾病如癌症、神经退行性变、心肌病、糖尿病、肝病、自身免疫性疾病和感染方面发挥关键作用。近期,多篇文章报道了自噬相关研究,可能为开发新的自噬相关药物和疗法提供帮助。

1. TEX264驱动DNA损伤的选择性自噬,促进DNA修复和细胞存活

DNA修复和自噬是对细胞存活至关重要的不同生物过程。尽管自噬有助于维持基因组的稳定性,但没有证据表明它在DNA损伤的修复中起着直接作用。英国牛津大学约翰拉德克利夫医院肿瘤科MRC Weatherall分子医学研究所Kristijan Ramadan团队发现,在脊椎动物中,溶酶体可处理拓扑异构酶1切割复合体(TOP1cc)DNA损伤[1]在临床相关剂量的拓扑异构酶1抑制剂下,自噬对TOP1cc的选择性降解指导DNA损伤修复和细胞存活。TOP1cc通过核膜的短暂改变从细胞核输出到溶酶体,与蛋白酶体无关。从机制上讲,自噬受体TEX264在DNA复制叉处充当TOP1cc传感器,触发p97 ATP酶对TOP1cc的处理,并以MRE11核酸酶和ATR激酶依赖的方式介导TOP1cc向溶酶体的递送(图1)。此外,选择性自噬在DNA修复中具有进化保守的作用,能够使细胞存活,保护基因组稳定性,并与癌症结直肠癌患者临床相关。

 

                                                                                                    图1 TEX264协调TOP1cc诱导的DNA损伤的选择性自噬

2. Atg1/ULK复合物的代谢物传感器亚基调节选择性自噬

细胞将复杂的代谢信息转化为应激适应的自噬反应。通常,多层蛋白激酶网络会聚在保守的Atg1/ULK激酶复合物(AKC)上,诱导非选择性和选择性形式的自噬,以应对代谢变化。德国马克斯·普朗克衰老生物学研究所,自噬和细胞衰老研究小组M. Graef团队表明,在磷酸盐饥饿时,代谢物传感器Pho81通过Atg11/FIP200相互作用基序与AKC处的衔接亚基Atg11相互作用,通过其保守的磷酸代谢物传感SPX结构域调节吞噬作用(图2)[2]。值得注意的是,核心AKC成分Atg13和Atg17对于磷酸盐饥饿诱导的自噬是不必要的,这揭示了AKC的显著组成和功能可塑性。这些数据表明,Pho81不是作为选择性自噬受体发挥作用,而是通过促进磷酸饥饿期间对自噬至关重要的Atg1对Atg11的磷酸化来补偿部分失活的Atg13。

 

                                                                          图2 Pho81通过Atg11/FIP200相互作用基序与Atg11相互作用,促进自噬所需的Atg11磷酸化

3. GATOR2复合体通过抑制MiT/TFE的蛋白质降解来维持溶酶体自噬功能

溶酶体是代谢稳态的核心。小眼畸形bHLH-LZ转录因子(MiT/TFEs)家族成员MITF、TFEB和TFE3促进溶酶体和自噬基因的转录,并且在癌症中常常失调。美国国立卫生研究院尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所Mary A. Lilly团队发现GATOR2复合物是代谢调节因子TORC1的激活剂,通过保护MiT/TFE免受蛋白酶体降解来维持溶酶体功能[3]。在GATOR2敲除的HeLa细胞中,MiT/TFE家族的成员被三种E3连接酶泛素化并降解,导致溶酶体功能障碍(图3)。此外,GATOR2在胰腺导管腺癌和Xp11易位肾细胞癌中保护MiT/TFE蛋白,这两种癌症是由MiT/TFE过活化引起的。这些结果表明GATOR2复合物在TORC1调节和MiT/TFE蛋白保护中具有独立作用,因此是协调细胞代谢与溶酶体自噬系统控制的核心

 

                                                                                                             图3 MiT/TFE转录因子促进自噬和溶酶体功能

 

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参考文献

[1]Lascaux P, Hoslett G, Tribble S, et al. TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival. Cell. 2024;187(20):5698-5718.e26. (IF=45.5)

[2]Gross AS, Ghillebert R, Schuetter M, et al. A metabolite sensor subunit of the Atg1/ULK complex regulates selective autophagy. Nat Cell Biol. 2024;26(3):366-377. (IF=17.3)

[3]Yang S, Ting CY, Lilly MA. The GATOR2 complex maintains lysosomal-autophagic function by inhibiting the protein degradation of MiT/TFEs. Mol Cell. 2024;84(4):727-743.e8. (IF=14.5)