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细胞衰老是一种以细胞周期阻滞和衰老相关分泌表型（SASP）为特征的衰老机制。衰老细胞的特性包括细胞周期调节蛋白的上调，包括p16ink4a（由Cdkn2a编码）上调、SASP的产生和分泌以及衰老细胞抗凋亡通路（SCAPs）的激活。临床前研究表明，针对衰老细胞的生存途径的抗衰老药物，可以抵抗多个器官的年龄相关病症。不同的抗衰老药物在体内治疗衰老和衰老生物标志物比较的有效性尚未得到证实。2024年12月，美国梅奥诊所Marissa J. Schafer教授团队在《Nature Aging》上发表了题为“IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging”的研究。研究发现，血浆蛋白的年龄依赖性变化，包括IL-23R、CCL5和CA13，可以被抗衰治疗药物逆转，这与组织中的表达差异相对应。抗衰老治疗药物的效果并不局限于血浆，还作用于肾脏、肝脏和脂肪组织等关键器官。这些发现说明，抗衰老药物不仅能显著改变血液中衰老标志物的水平，还能对器官间信号传递产生深远影响。

1. 不同的血浆蛋白随年龄而改变

 研究团队首先试图通过Olink近距离延伸分析（PEAs）来识别年轻和年老小鼠之间因年龄增长而改变的循环生物标志物。蛋白谱包括SASP（衰老相关分泌表型）、炎症、代谢、发育、细胞支架和信号因子。与年轻雌性相比，老年雌性血浆中4种蛋白（CCL5、CCN1、IL-23R、GCG）水平较高，3种蛋白（CA13、CNTN4、MIA）水平较低。在年轻雄性相比，老年雄性血浆中4个蛋白（CCL3、CCN1、IL-17A、IL-23R）水平较高，12个蛋白（CCN4、CDH6、CNTN4、CLMP、CPE、FSTL3、LPL、MIA、NOTCH3、TGFBR3、TNFRSF12A、VSIG2）水平较低。在两性中，老年血浆中IL-23R和CCN1较高，CNTN4和MIA较低。

图1. 不同的血浆蛋白随年龄而改变

2. 衰老组织中的典型衰老标志物

假设在衰老的血浆中增加的蛋白质来源于衰老的细胞。研究团队测量了老年和年轻p16-InkAttac小鼠组织中编码衰老相关的基因以及典型衰老标记物的表达。p16ink4a在老年小鼠肝、肾、脾、大脑皮层和雄性腺周脂肪中表达增加，Il23r在老年雌性肝、肾和脂肪中，以及在老年雄性的肝、肺和脂肪中的表达较高。p16ink4a、Bcl2a1a、Ccl2、Ccl3、Ccl5、Il1b、Il6和Il23r，以及tnf这些基因的编码水平与血浆IL-23R、CCL2、CCL3、CCL5和IL-17A表达水平呈正相关，这些基因的编码与血浆蛋白水平相关，表明这些组织中的衰老细胞是全身性衰老标志物的重要来源。

图2. 与衰老相关的基因在老年p16-InkAttac小鼠中的组织表达情况

3. 治疗衰老的药物抑制与衰老相关的血浆蛋白

与年龄相关的血浆蛋白是否被体内靶向衰老细胞的药物调节呢？体内研究发现，抗衰老药物（VEN、NAV、FIS、LUT、AP）可以降低血浆中IL-23R、CCL5、IL-17A、GCG、CA13的表达丰度，因此，衰老治疗药物可以降低与年龄相关的循环蛋白表达水平。

图3. 抗衰药物可以降低与年龄相关的循环蛋白表达水平

4. 抗衰靶向药物治疗可以逆转组织中Cdk2na的编码水平

接下来，研究了抗衰老药物是否减少了编码年龄和衰老改变相关组织中的基因水平。通过RT-PCR评估Cdk2na在年轻对照鼠、老年对照鼠及抗衰老靶向药物治疗老年鼠的基因水平，发现AP、VEN和LUT降低了老年雌性小鼠肾脏中Cdkn2a的水平，只有VEN可以降低老年雌性小鼠脾脏中Cdkn2a的表达，FIS和LUT降低了雄性小鼠皮质中的Cdkn2a的水平，FIS降低了Cdkn2a的另外一种转录变体（p16^ink4a）。

图4. 抗衰靶向药物治疗逆转组织中Cdk2na的编码水平

5. Il23r和Ccl5随着年龄的增长而增加，并被抗衰老靶向药物逆转

接下来测试了抗衰老药物是否减轻了与年龄相关的Il23r和Ccl5转录水平，通过RT-PCR评估Il23r和Ccl5在年轻对照鼠、老年对照鼠及抗衰老靶向药物治疗老年鼠的基因水平，发现Ccl5在老年器官中表现出广泛的差异表达，并且在老年脾脏中表达最多。抗衰老治疗后，Il23r和Ccl5在多个器官中的转录水平降低。总之，年龄和抗衰老治疗基因表达的变化表明，IL-23R和CCL5是重要的衰老生物标志物。

图5. 抗衰治疗能逆转组织中Il23r和Ccl5随着年龄的增长而增加的趋势

6. 老年人血浆中IL-23R蛋白增加 

IL-23R是一种对抗衰老治疗干预敏感的年龄增加的血浆蛋白。ELISA检测不同年龄的人群中IL-23R的含量变化，发现血浆蛋白IL-23R随年龄增加而增加。这表明IL-23R是一种具有潜在临床应用价值的衰老标志物，为衰老治疗的临床应用提供了新方向。

图6. 血浆蛋白IL-23R随年龄增加而增加

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