从铁过载到细胞崩解：靶向铁死亡重塑肾脏疾病治疗版图
急性和慢性肾损伤是由各种病因的肾脏结构功能障碍和代谢紊乱引起的，严重影响人类健康。肾病通常伴有各种形式的细胞死亡和复杂的微环境。在肾脏疾病领域发现了以铁死亡和坏死性凋亡为代表的非传统细胞死亡形式，这重新洗牌了传统细胞死亡在肾病中的作用。铁死亡是一种新近发现的细胞死亡形式，其特征为细胞内铁过载和活性氧簇(ROS)积聚，导致脂质过氧化。越来越多的研究表明，铁死亡在多种肾脏疾病的病理生理过程中扮演着重要角色。尽管目前对铁死亡在肾脏疾病中的具体调控机制尚未完全阐明，但这一领域的研究为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。通过调控铁代谢和抗氧化机制，或许可以有效干预铁死亡过程，减轻肾脏损伤，延缓疾病进展。进一步深入研究铁死亡与肾脏疾病的关系，将有助于改善患者的治疗效果和预后。
1. SNORD3A调节STING转录以促进急性肾损伤中的铁死亡
小核仁RNA(snoRNAs)在氧化应激和炎症中起着关键作用，并可能在急性肾损伤(AKI)过程中发挥重要作用，这一过程仍然难以捉摸。浙江省肾脏泌尿系统疾病临床研究中心Fei Han团队发现肾小管中Snord3a的表达升高是对AKI的反应，Snord3a缺乏减轻了AKI小鼠模型中的肾损伤[1]。Snord3a的缺乏对干扰素基因刺激物(STING)相关的铁死亡表型和肾小管损伤的进展具有缓解作用。从机制上讲，Snord3a被证明通过促进STING基因转录来调节STING信号轴(图1)；Snord3a反义寡核苷酸的给药在AKI小鼠模型中建立了显著的治疗优势。这些发现阐明了Snord3a-STING轴在AKI期间铁死亡中的关键作用，强调了Snord3a是AKI的潜在预后和治疗靶点。
图1 Snord3a与STING相互作用，促进AKI中的铁死亡
2. GLP-1受体激动剂通过β-Klotho介导的铁死亡抑制减轻糖尿病肾损伤
Semagulide(Smg)是一种GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)，对糖尿病肾病(DKD)患者具有肾脏保护作用。然而，确切的潜在机制仍然难以捉摸。天津大学医学院Yanjun Zhao团队采用转录组测序，确定β-Klotho(KLB)是负责Smg在肾脏保护中作用的关键靶点[2]。Smg通过抑制患者、动物模型和HK-2细胞的铁死亡来减轻糖尿病肾损伤。机制分析表明，Smg通过激活环磷酸腺苷(cAMP)信号通路，特别是通过蛋白激酶A(PKA)和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化，显著增加了KLB的mRNA表达。随后，腺苷一磷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路被激活，重新编程铁死亡的关键代谢过程，如铁代谢、脂肪酸合成和针对脂质过氧化的抗氧化反应。Smg抑制铁死亡可进一步减轻肾脏炎症和纤维化(图2)。这项工作强调了GLP-1RA和KLB靶向治疗DKD的潜力。
图2 Smg通过抑制HK-2细胞的铁死亡来减轻炎症、纤维化和肾损伤
3. 去乙酰化酶1抑制肾近端小管细胞铁死亡，从而抑制草酸钙肾病
草酸钙(CaOx)晶体诱导肾小管上皮细胞损伤和随后的肾病。然而，其根本机制尚不清楚。，武汉大学中南医院Hua Xu团队对患有CaOx肾钙质沉着症的小鼠肾脏样本进行了单细胞转录组测序[3]。肾近端肾小管细胞被确定为受损最严重的细胞群，并伴有铁死亡。进一步的研究表明，去乙酰化酶1(Sirt1)以谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)依赖的方式有效地减少了铁死亡和CaOx晶体诱导的肾损伤(图3)。从机制上讲，Sirt1依赖于过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)来促进肾小管上皮细胞对铁死亡的抵抗，PGC-1α可以将核因子红系2相关因子2(NRF2)募集到GPX4的启动子区域，并共激活GPX4的转录。这项工作为CaOx晶体诱导的肾损伤机制提供了新的见解，并将Sirt1和PGC-1α确定为晶体肾病的潜在预防和治疗靶点。
图3 Sirt1通过PGC-1α/NRF2信号传导抑制CaOx诱导的铁死亡、晶体沉积和肾脏损伤
云克隆不仅可提供多种肾脏疾病动物模型，涵盖肾结石、急性肾损伤、肾纤维化、肾功能衰竭、肾小球肾炎、肾积水等常见肾脏疾病。还具有多个物种肾小管上皮细胞、肾皮质上皮细胞、肾小球系膜细胞等原代细胞产品以及铁死亡和各类肾脏疾病相关指标检测产品，可助力广大科研工作者进行铁死亡与肾脏疾病相关研究。
参考文献
[1]Zhu H, Wang J, Miao J, Shen M, Wang H, Huang X, Ni A, Wu H, Chen J, Xiao L, Xie S, Lin W, Han F. SNORD3A Regulates STING Transcription to Promote Ferroptosis in Acute Kidney Injury. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep;11(33):e2400305. (IF=14.3)
[2]Tian S, Zhou S, Wu W, Lin Y, Wang T, Sun H, A-Ni-Wan AS, Li Y, Wang C, Li X, Yu P, Zhao Y. GLP-1 Receptor Agonists Alleviate Diabetic Kidney Injury via β-Klotho-Mediated Ferroptosis Inhibition. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec 4:e2409781. (IF=14.3)
[3]Duan C, Li B, Liu H, Zhang Y, Yao X, Liu K, Wu X, Mao X, Wu H, Xu Z, Zhong Y, Hu Z, Gong Y, Xu H. Sirtuin1 Suppresses Calcium Oxalate Nephropathy via Inhibition of Renal Proximal Tubular Cell Ferroptosis Through PGC-1α-mediated Transcriptional Coactivation. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec;11(48):e2408945. (IF=14.3)