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促卵泡激素（Follicle-Stimulating Hormone，FSH）是由垂体前叶促性腺激素细胞合成的糖蛋白激素，其经典功能是调控卵巢卵泡发育和精子发生。长期以来，FSH的合成被认为主要受下丘脑分泌的促性腺激素释放激素（GnRH）和转化生长因子-β（TGF-β）家族成员激活素（Activin）的调控。2025年1月，《Science》杂志上发表了一篇题为“Muscle-derived myostatin is a major endocrine driver of follicle-stimulating hormone synthesis”的文章，在这项研究中，研究者揭示肌肉分泌的肌肉生长抑制素（Myostatin，MSTN）竟是FSH合成的核心内分泌驱动因子，并建立了一条全新的“肌肉-垂体”内分泌轴。这一发现不仅挑战了现有的科学认知，还为理解肌肉与生殖系统之间的复杂关系提供了新的视角。

传统观点认为，垂体局部产生的Activin B是FSH合成的核心驱动因素。然而，研究人员发现相对于野生（WT）小鼠，全身性Inhbb敲除（KOs）小鼠（无法生成Activin B）的血清FSH水平显著升高。黄体生成素（LH）在Inhbb KO雄性小鼠中也升高，但在雌性小鼠中没有增加。这与Fshb的mRNA表达量在两性中升高，而LHβ（Lhb）表达量只在雄性中升高有关。接着，研究人员对比了WT小鼠和促性腺激素细胞特异性Inhbb条件敲除（Inhbb cKOs）小鼠的血清FSH和LH的浓度，在两组之间并没有差异。这些数据表明，小鼠FSH合成不需要促性腺激素衍生的Activin B，Inhbb KOs中FSH表达量升高可能是由于促性腺抑制素B负反馈减少所致。（见图1）

为寻找替代激活素的信号通路，研究人员聚焦于TGF-β家族的另一I型受体——转化生长因子β受体Ⅰ（TGFBR1）。

研究人员发现垂体特异性敲除Tgfbr1的小鼠血清FSH分泌减少，而LH没有改变。尽管血清FSH分泌减少，但RT-qPCR结果显示Tgfbr1 cKO小鼠垂体Fshb的表达量并未降低，垂体促性腺激素释放激素受体（Gnrhr）表达量增加。另外，Tgfbr1 cKO也导致雌性小鼠卵巢卵泡发育停滞、产仔数减少，雄性小鼠睾丸重量下降。这些数据说明，TGFBR1可以调节FSH的分泌。

 研究人员推测同时敲除激活素受体1B（ACVR1B）和TGFBR1可能导致FSH缺陷。实验结果表明，在Acvr1b/Tgfbr1双敲除（dcKO）小鼠中几乎检测不到FSH，而LH在雌性中升高，在雄性中降低。dcKO雌性小鼠表现出不育，卵巢和子宫重量减轻，卵泡生成在早期窦状卵泡阶段就停滞。雄性dcKO小鼠的睾丸重量减少，但在对照和dcKO小鼠的生精小管中均检测到成熟精子。这些数据进一步说明，FSH优先受TGFBR1调节，且有一部分由ACVR1B进行补偿。（见图3）

接着，研究人员结合已报道的研究结果筛选配体，发现只有MSTN和生长分化因子11（GDF11）符合要求。通过体外实验，研究者发现MSTN和GDF11均能刺激小鼠永生性腺促性腺激素样细胞系（LβT2）中Fshb启动子-荧光素酶活性，MSTN和GDF11的刺激作用依赖于激活素II型受体A（ACVR2A）。这些数据说明，MSTN和GDF11能刺激FSH合成。

在体内，研究者用MSTN或GDF11中和抗体处理雄性/雌性WT小鼠4周。雄性小鼠：用GDF11中和抗体处理后，体重在第1周减少约7%，3周后恢复，FSH呈剂量依赖性下降，4周后回升；MSTN中和抗体处理的小鼠FSH和LH无变化。雌性小鼠：用GDF11或MSTN中和抗体处理使FSH水平降低，且GDF11中和抗体处理组优势卵泡数减少，但对FSH细胞总数无影响，LH和抑制素B水平无变化。这些研究表明GDF11和MSTN中和抗体对小鼠FSH等生殖激素水平有不同程度影响，且在雌雄小鼠间表现有差异。（见图4）

循环中的MSTN主要由骨骼肌产生，在垂体中不表达。研究人员通过对生殖系敲除（Mstn KO）和肌肉特异性敲除（Mstn cKO）小鼠的生殖表型进行分析发现：Mstn KO和Mstn cKO小鼠的血清FSH水平显著降低，并伴随生育力下降。在Mstn KO小鼠中，通过腺相关病毒-肌肉生长抑制素（AAV-MSTN）在KO雄性小鼠中恢复MSTN，使血清FSH增加65%，证实了Mstn对FSH的合成具有驱动作用。

尽管MSTN是FSH的主要驱动因子，但研究揭示了其他因子的补偿作用：在MSTN缺失背景下，GDF11和激活素A/B仍可维持低水平FSH。这种冗余机制解释了为何Mstn KO小鼠仍保留部分生育能力，而同时敲除Acvr1b和Tgfbr1的小鼠则完全FSH缺陷。为排除小鼠模型的物种特异性，研究者在大鼠中重复抗体中和实验，发现MSTN/GDF11中和抗体同样显著降低FSH水平，提示这一机制在哺乳动物中具有保守性。（见图5）

总的来说，该研究颠覆了“激活素主导FSH合成”的传统模型，提出MSTN是核心内分泌驱动因子，而激活素仅起次要作用，建立了“肌肉-垂体”这一全新的内分泌轴，为生殖生物学和代谢调控的交叉研究开辟了新方向。未来，针对MSTN信号的精准干预可能成为生殖疾病治疗的新突破口，但需谨慎评估其对生育功能的潜在影响。

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