肿瘤免疫抑制开关——肿瘤来源的促红细胞生成素
免疫检查点阻断（ICB，immune checkpoint blockade）治疗对炎症性（T细胞富集）肿瘤有效，然而多数患者肿瘤为非炎症性（T细胞缺乏），ICB治疗效果不好。非炎症性肿瘤的肿瘤微环境（TME）富含免疫抑制性巨噬细胞等，它们阻碍T细胞的启动、激活和归巢关键过程，以促进抗肿瘤免疫，但其机制尚不明确。
2025年4月25日，有研究团队在《Science》期刊上发表了题为“Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressive switch in cancer immunity”的文章，该文章表明肿瘤细胞分泌的促红细胞生成素（EPO）决定了肿瘤的免疫类型。肿瘤源性EPO通过与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上的同源受体EPOR相互作用，自主产生非炎症性TME。EPO信号通过NRF2介导的血红素耗竭促使TAMs发挥免疫调节作用。由于增强的抗肿瘤T细胞免疫，去除肿瘤源性EPO或TAMs上的EPOR会导致炎症性TME和肿瘤消退。因此，EPO/EPOR轴是抗肿瘤免疫的免疫抑制开关。
研究者首先开发了一系列自发肿瘤模型，每个模型都有一个明确的炎症或非炎症TME。如通过流体动力尾静脉注射及CRISPR-Cas9技术构建了自发性肝细胞癌（HCC）小鼠模型，Trp53KO和PtenKO肿瘤表现出与非炎症性肿瘤相关的特征，而这些肿瘤观察到脾肿大和血浆EPO表达升高。接着通过sgRNA，诱导Trp53KO HCC肿瘤不生成EPO。发现EPO不表达后，肿瘤体积显著减少，CD8+ T细胞显著增加，中性粒细胞和单核细胞的减少，表明EPO在促进HCC非炎症性肿瘤发展中起着关键作用。接着研究者使用了另一种肿瘤模型，将源自C57L的Hepa1-6 HCC细胞系原位植入C57BL/6小鼠体内。之前的研究已表明由于T细胞免疫，Hepa1-6肿瘤生长14天，随后会自发消退，几乎一半小鼠的肿瘤会完全清除。但研究者发现过表达EPO的Hepa1-6肿瘤会继续生长，白细胞总数减少，TME从富含T细胞向富含myeloid细胞的转变。这些数据表明EPO在TME内自主塑造免疫室，从而逃避T细胞介导的肿瘤攻击。（见图1）
图1. 肿瘤分泌的EPO自主建立了非炎症性肿瘤微环境
（图片来源于《Science》杂志）
随后研究者发现免疫调节性巨噬细胞（包括库普弗细胞（KCs）和单核细胞来源的巨噬细胞（MDMs））是人和小鼠HCC中主要的EPOR+细胞群，这些巨噬细胞高表达VSIG4和HMOX1等分子，这些分子是维持肝内耐受性和抗炎环境所必需的。EPO mRNA的过表达也与人HCC中较高的EPOR mRNA水平相关，且EPO过表达显著增加KCs比例。（见图2）
图2. KCs和MDMs是HCC中主要的EPOR+细胞群
（图片来源于《Science》杂志）
进一步研究结果表明EPO激活EPOR+巨噬细胞驱动非炎症性肿瘤免疫型，且降低EPOR的表达水平会导致肿瘤消退，显著延长非炎症性肿瘤小鼠生存期。在Trp53KO肿瘤中，敲除巨噬细胞中的EPOR导致从非炎症性HCC转变为炎症性HCC。巨噬细胞中EPOR的敲除引发了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，早期激活和产生TNFa的CD8+ TEM细胞（Effector memory T cells，效应记忆T细胞）亚群扩大，在抗PD-1单药治疗无效的Trp53KO模型中，巨噬细胞中EPOR的敲除与抗PD-1的联合治疗产生了协同抗肿瘤作用，所有小鼠的肿瘤都完全消退。（见图3）
图3. 巨噬细胞中EPOR的敲除可促进抗肿瘤免疫并导致肿瘤消退
（图片来源于《Science》杂志）
而后通过EPO过表达，EPOR敲除、RNA测序、TCGA数据库中人HCC样本的分析等，发现EPO通过EPOR将巨噬细胞转化为免疫调节细胞，从而促进免疫抑制并阻碍抗肿瘤T细胞免疫。且研究发现KEAP1-NRF2信号通路在EPO刺激的KCs中最丰富和重要，HMOX1（血红素加氧酶1）是EPO刺激KCs中表达上调最显著的基因。HMOX1是一种催化血红素降解为铁、一氧化碳和胆绿素的酶。血红素对巨噬细胞产生促炎细胞因子和活性氧至关重要，但血红素的消耗使巨噬细胞转向抗炎表型。此外，EPO/EPOR激活也上调了KCs和MDMs中参与铁循环和抗氧化剂产生的几个基因，这些基因中的大多数是众所周知的NRF2调控靶点，EPO/EPOR信号的缺失导致它们的表达水平显著降低。NRF2 - / -小鼠中，过表达EPO的Hepa1-6不能逃脱T细胞免疫监视，非炎症性HCC进展得更慢，并且与CD8+ TEM细胞浸润的增加有关。这些数据表明EPO/EPOR信号通过调节血红素代谢和NRF2激活来调节HCC中巨噬细胞的极化和免疫抑制。（见图4）
图4. NRF2激活和血红素消耗对EPO介导的免疫抑制至关重要
（图片来源于《Science》杂志）
综上，EPO/EPOR轴在巨噬细胞中发挥免疫抑制开关的作用，EPO/EPOR失活能启动强大的抗肿瘤免疫反应，将非炎症TME转化为炎症TME。这些发现表明EPO/EPOR轴是HCC的一个有希望的治疗靶点。鉴于EPO高表达与各种实体肿瘤的不良预后相关，靶向该轴可能在其他肿瘤的治疗中也有效。
图5. 巨噬细胞中的EPO/EPOR信号通路形成了一种非炎症性的肿瘤免疫类型
（图片来源于《Science》杂志）
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