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1. JAK家族简介

Janus激酶（JAK）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶，通过JAK信号转导子和转录激活子（JAK-STAT）途径转导细胞因子介导的信号。Janus这个名字来源于拥有2张面孔的罗马神Janus，因为JAK具有两个相似的磷酸转移结构域，其中一个显示激酶酶活性，而另一个基序在反馈回路中负调控前者的激酶活性。

1.1 JAK家族结构

JAK家族由JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）四个成员组成，是具有约1100个氨基酸残基的大型胞内酶。从氨基末端到羧基末端，这些蛋白质分为四个功能域：氨基端的FERM结构域（介导与细胞因子受体的Box1/Box2基序结合，稳定受体-JAK复合体）、SH2样结构域、假激酶域（JH2域）（无催化活性但通过变构调控激酶活性）以及羧基端的激酶催化域（JH1域）（负责酪氨酸磷酸化，激活下游STAT蛋白）。各成员间结构差异影响功能特异性，如JAK3的FERM结构域因独特的疏水残基使其仅与γc链受体结合，而TYK2的假激酶域通过氢键网络精细调控激酶活性。

图1 JAK家族的结构、保守磷酸化位点和抑制剂的靶向位点

（图片源于《Signal Transduct Target Ther》^[1]）

1.2 JAK家族组织分布

JAK家族蛋白的分布具有显著的组织和细胞特异性，各成员在生理及病理过程中的定位与其功能紧密相关。JAK1、JAK2和TYK2广泛分布于全身多种组织，其中JAK1高表达于免疫细胞（如T细胞、B细胞、巨噬细胞）及神经系统，介导干扰素（IFN）和白细胞介素（IL）-6家族细胞因子的信号转导；JAK2则在造血系统（如骨髓、肝、脾）中占主导地位，调控促红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）等对血细胞生成的调控；TYK2除免疫细胞外，在皮肤角质细胞和神经元中亦有表达，参与IL-12/IL-23信号及神经炎症调节。相比之下，JAK3的表达高度局限于淋巴系统（如胸腺、淋巴结、脾脏），主要与γc链细胞因子受体（如IL-2、IL-7、IL-15受体）结合，驱动T细胞、NK细胞及肥大细胞的发育与功能。这种分布差异不仅决定了各成员在免疫、造血等生理过程中的分工，也为靶向治疗提供了依据。

1.3 JAK激活方式

JAK蛋白的激活依赖于细胞因子受体介导的二聚化与跨磷酸化机制。当细胞因子结合受体后，诱导受体二聚化，使结合的JAK蛋白（如JAK1/JAK2或JAK1/TYK2）相互靠近，通过酪氨酸残基的交叉磷酸化解除假激酶域（JH2）对激酶域（JH1）的自抑制，从而激活催化活性。此外，受体近膜区的构象变化也可直接触发JAK的变构激活，而磷酸酶（如SHP1）和抑制蛋白（如SOCS家族）通过去磷酸化或竞争性结合负调控其活性。异常的JAK激活与白血病、自身免疫病密切相关，靶向该过程的抑制剂通过结合ATP催化口袋阻断磷酸转移，实现信号通路抑制。

图2 细胞因子激活JAK/STAT信号通路

（图片源于《Biomolecules》^[2]）

2. JAKs与肿瘤的相关研究

JAKs家族作为关键的胞内非受体酪氨酸激酶，是细胞因子信号传导的核心枢纽，通过JAK-STAT通路精密调控着细胞的增殖、分化、存活、凋亡以及免疫应答等生命活动。然而，JAKs基因的异常激活、功能获得性突变或其相关信号通路的组成性活化，已被广泛证实与多种恶性肿瘤的发生、发展、进展及治疗抵抗密切相关。深入研究JAKs家族成员在肿瘤中的功能角色、失调机制及其与肿瘤微环境的互作，不仅对于揭示肿瘤发生发展的分子基础至关重要，也为开发靶向JAK-STAT通路的高效、特异性抗肿瘤药物提供了理论基础和极具前景的新策略。

2.1 JAKs与白血病

酪氨酸激酶基因的激活是人类血液系统恶性肿瘤的常见事件。研究报道，在2名不同的急性髓性白血病（AML）患者中鉴定出JAK1基因高度保守残基（T478S，V623A）的体细胞突变^[3]。与野生型JAK1相比，JAK1^T478S和JAK1^V623A的表达与I型干扰素引起的STAT1激活增加和多种下游信号通路的激活有关。研究团队在唐氏综合征（DS）伴B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）患者中发现了一种新的JAK2获得性突变，涉及JH2假激酶结构域内的5个氨基酸缺失（JAK2ΔIREED）^[4]。JAK2ΔIREED在Ba/F3细胞中的表达诱导JAK-STAT通路的组成型激活和生长因子非依赖性细胞增殖。另一项研究确定了JAK2在AML中被激活，高水平的p-JAK2是AML患者总生存期的重要因素^[5]。AZ960（一种特异性JAK2激酶抑制剂）可有效抑制患者新鲜分离的AML细胞的克隆形成生长并诱导细胞凋亡。据报道，在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者中，线粒体凋亡耐药与JAK3的激活突变密切相关^[6]。用JAK3抑制剂托法替尼联合一系列常规化疗药物处理JAK3突变T-ALL细胞，在体外和体内显示出与糖皮质激素的协同作用。此外，在两名T-ALL或BCP-ALL患者中发现种系TYK2突变（P760L和G761V），导致TYK2的组成性激活^[7]。激酶抑制剂筛选发现，致癌的TYK2与PI3K/AKT/mTOR和CDK4/6通路协同作用。当与mTOR或CDK4/6抑制剂联合使用时，TYK2特异性抑制剂氘可来昔替尼有效地降低了TYK2^P760L转化细胞模型和离体培养的TYK2^P760L突变患者来源异种移植物细胞的细胞存活率。因此，这些研究为JAKs驱动的白血病患者开辟了新的治疗选择。

2.2 JAKs与乳腺癌

已有研究探索了JAKs在乳腺癌中的表达和甲基化水平，发现JAK1和JAK2在mRNA和蛋白水平上的表达显著降低，JAK3蛋白水平上的表达显著升高，TYK2在mRNA水平上的表达显著升高，而在蛋白水平上的表达显著降低^[8]。JAK1、JAK2、JAK3和TYK2转录水平低与乳腺癌患者较差的预后相关。此外，研究还发现JAKs与乳腺癌的免疫浸润以及多种免疫标志物的表达水平有显著关系。一项研究使用基于结构的虚拟筛选和分子对接发现了六种JAK2抑制剂，其中JNN-5为最佳化合物^[9]。JNN-5在TNBC细胞系（MDA-MB-468、MDA-MB-213、HCC70、MDA-MB-157）中显示出很强的抗增殖活性。JNN-5显著减少了HUVEC的迁移，具有剂量依赖性。另一项研究合成了一个以JAK3激酶为靶点的硫脲系苯二氮䓬酮衍生物库，以获得抗乳腺癌的效力^[10]。根据筛选，化合物5i对JAK3激酶有较好的抑制作用，可显著抑制MDA-MB-468的生长。这些研究表明，开发针对JAKs激酶的强效抑制剂可能为乳腺癌的治疗提供帮助。

2.3 JAKs与肺癌

据报道，与正常肺组织相比，非小细胞肺癌（NSCLC）中p-JAK1表达水平显著升高，p-JAK1阳性表达提示预后不良^[11]。p-JAK1阳性表达和EGFR扩增肿瘤患者的总生存时间与一种或两种特征均阴性的肿瘤患者相比显著缩短。这些结果证明JAK1的激活是NSCLC一个独立的预后因素。另一项研究通过对NSCLC临床病例进行靶向下一代测序（NGS），发现JAK2 p.V617F体细胞突变^[12]。高水平的JAK2表达与对选择性JAK2抑制剂的敏感性增加相关。在NSCLC临床样本中，由于遗传改变而导致的JAK2的增加或减少与PD-L1表达的显著升高或降低相关，这表明JAK2 p.V617F突变的激活可能赋予对JAK抑制剂和抗PD-1免疫治疗的敏感性。此外，在抗PD-1免疫治疗后给予JAK1抑制剂伊他替尼可改善小鼠的免疫功能和抗肿瘤反应，并在转移性NSCLC的2期临床试验中获得高应答率^[13]。最初抗PD-1免疫治疗无效，但加入伊他替尼后出现应答的患者，在JAK抑制后改善免疫功能和免疫检查点阻断反应。这些结果提示JAKs抑制可能通过提高抗PD-1免疫治疗效果在NSCLC治疗中发挥作用。

2.4 JAKs与结直肠癌

IL-6和下游JAK-STAT通路已被发现在结直肠癌（CRC）的发展中具有重要作用。一项研究探讨了新型小分子JAK抑制剂（AZD1480）对IL-6/JAK/STAT3通路的影响及其对人CRC细胞系（HCT116、HT29和SW480）的潜在抗肿瘤活性^[14]。结果表明，AZD1480有效阻止组成型和IL-6诱导的JAK2和STAT-3磷酸化，并通过减少CRC细胞增殖和增加细胞凋亡发挥抗肿瘤功能作用。另一项研究探讨了CJ14939作为新型JAK抑制剂治疗CRC的潜力^[15]。CJ14939诱导CRC细胞死亡，并抑制JAK1和STAT3的磷酸化。在体内，与单独使用CJ14939或奥沙利铂治疗相比，CJ14939和奥沙利铂的联合治疗显着减少了肿瘤生长。此外，研究显示，JAK-STAT信号在放射抗性CRC组织中被激活，与局部和远处转移相关^[16]。JAK2/STAT3信号通过限制细胞凋亡和增强克隆形成潜力，在促进肿瘤发生和放射耐药中发挥重要作用。这些研究提示靶向抑制JAKs信号可能有助于CRC和放射抗性CRC的治疗。

2.5 JAKs与其他肿瘤

在研究circularRNA-9119（circ9119）如何调节肝细胞癌（HCC）时，研究者发现，与健康对照和正常肝细胞相比，从HCC患者和HCC细胞系中分离的癌细胞显示circ9119和JAK1的表达明显上调^[17]。JAK1抑制剂巴瑞克替尼的给药促进STAT3的激活，导致HCC细胞增殖显著减少并增加细胞凋亡。另一项研究表明依托咪酯通过与ATP竞争结合JAK2的ATP结合口袋来抑制磷酸化，并最终抑制JAK2的活性，在HCC细胞中通过抑制JAK2/STAT3信号通路以发挥其抗肿瘤功效^[18]。

研究团队通过使用胰腺特异性敲除小鼠，证明JAK1缺陷阻止了KRAS^G12D诱导的胰腺肿瘤的形成^[19]。CCAAT/增强子结合蛋白δ（C/EBPδ）是JAK1信号传导的生物学相关下游靶标。恢复C/EBPδ的表达足以恢复JAK1缺陷癌细胞在异种移植小鼠中的生长。这项研究结果表明，JAK1通过C/EBPδ执行炎性细胞因子的重要功能，并可能作为胰腺导管腺癌（PDAC）预防和治疗的分子靶点。

胃癌的化疗耐药性对治疗构成了重大挑战。一项研究评估了鲁索利替尼（一种JAK1/2抑制剂）在敏感和耐药胃癌细胞系中的疗效^[20]。鲁索利替尼在耐药细胞中诱导剂量依赖性线粒体介导的细胞凋亡，并与化疗联合在敏感细胞中增强细胞毒性。此外，鲁索利替尼治疗显着延长了小鼠的总生存期。这些发现支持进一步研究JAK1/2抑制剂作为化疗耐药胃癌辅助治疗的临床应用。

图3 JAK1对胰腺癌的发生和发展至关重要

（图片源于《Cell Reports》^[19]）

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参考文献

[1]Hu X, Li J, Fu M, Zhao X, Wang W. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduct Target Ther. 2021;6（1）:402.

[2]Liu J, Wang F, Luo F. The Role of JAK/STAT Pathway in Fibrotic Diseases: Molecular and Cellular Mechanisms. Biomolecules. 2023;13（1）:119.

[3]Xiang Z, Zhao Y, Mitaksov V, et al. Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia. Blood. 2008;111（9）:4809-4812.

[4]Malinge S, Ben-Abdelali R, Settegrana C, et al. Novel activating JAK2 mutation in a patient with Down syndrome and B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007;109（5）:2202-2204.

[5]Ikezoe T, Kojima S, Furihata M, et al. Expression of p-JAK2 predicts clinical outcome and is a potential molecular target of acute myelogenous leukemia. Int J Cancer. 2011;129（10）:2512-2521.

[6]Bodaar K, Yamagata N, Barthe A, et al. JAK3 mutations and mitochondrial apoptosis resistance in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2022;36（6）:1499-1507.

[7]Woess K, Macho-Maschler S, Van Ingen Schenau DS, et al. Oncogenic TYK2 P760L kinase is effectively targeted by combinatorial TYK2, mTOR and CDK4/6 kinase blockade. Haematologica. 2023;108（4）:993-1005.

[8]Liu F, Wu H. Identification of Prognostic Biomarkers and Molecular Targets Among JAK Family in Breast Cancer. J Inflamm Res. 2021;14:97-114.

[9]Miao Y, Yang S, Zhang F, Li J, Zhang Y. Discovery and biological evaluation of a novel and highly potent JAK2 inhibitor for the treatment of triple negative breast cancer. J Enzyme Inhib Med Chem. 2025;40（1）:2488127.

[10]Dhawan B, Alam MS, Hamid H, et al. Synthesis and biological evaluation of thiourea-tethered benzodiazepinones as anti-proliferative agents targeting JAK-3 kinase. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. Published online March 3, 2025. doi:10.1007/s00210-025-03853-1

[11]Liu D, Huang Y, Zhang L, Liang DN, Li L. Activation of Janus kinase 1 confers poor prognosis in patients with non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2017;14（4）:3959-3966.

[12]Li SD, Ma M, Li H, et al. Cancer gene profiling in non-small cell lung cancers reveals activating mutations in JAK2 and JAK3 with therapeutic implications. Genome Med. 2017;9（1）:89.

[13]Mathew D, Marmarelis ME, Foley C, et al. Combined JAK inhibition and PD-1 immunotherapy for non-small cell lung cancer patients. Science. 2024;384（6702）:eadf1329.

[14]Wang SW, Hu J, Guo QH, et al. AZD1480, a JAK inhibitor, inhibits cell growth and survival of colorectal cancer via modulating the JAK2/STAT3 signaling pathway. Oncol Rep. 2014;32（5）:1991-1998.

[15]Hong JK, Kim DY, Shin JS, et al. CJ14939, a Novel JAK Inhibitor, Increases Oxaliplatin-induced Cell Death Through JAK/STAT Pathway in Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2022;42（4）:1813-1819.

[16]Park SY, Lee CJ, Choi JH, et al. The JAK2/STAT3/CCND2 Axis promotes colorectal Cancer stem cell persistence and radioresistance. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38（1）:399.

[17]Yang L, Xue H, Sun Y, Zhang L, Xue F, Ge R. CircularRNA-9119 protects hepatocellular carcinoma cells from apoptosis by intercepting miR-26a/JAK1/STAT3 signaling. Cell Death Dis. 2020;11（7）:605.

[18]Xu J, Zhang L, Li N, et al. Etomidate elicits anti-tumor capacity by disrupting the JAK2/STAT3 signaling pathway in hepatocellular carcinoma. Cancer Lett. 2023;552:215970.

[19]Shrestha H, Rädler PD, Dennaoui R, et al. The Janus kinase 1 is critical for pancreatic cancer initiation and progression. Cell Rep. 2024;43（5）:114202.

[20]Yao Y, Zhou J, Song J, Chen C. Ruxolitinib enhances gastric cancer to chemotherapy by suppressing JAK/STAT3 and inducing mitochondrial dysfunction and oxidative stress. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2025;47（2）:263-271.