武汉云克隆科技股份有限公司

“快速掉秤”之谜：半胱氨酸限制饮食是关键

几十年来，全球超重和肥胖患病率稳步增长，肥胖及其伴随的代谢紊乱是全球健康的主要威胁之一。多项研究已经探索了各种饮食干预措施，包括碳水化合物、脂肪以及氨基酸限制，以对抗这种流行病。2025年5月21日，美国纽约大学格罗斯曼医学院生物化学与分子药理学系的研究团队在《Nature》上发表了题为“Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss”的研究论文，探索了单个氨基酸限制饮食对小鼠体重的影响。他们发现，与必需氨基酸（EAA）限制相比，条件性必需氨基酸——半胱氨酸（Cys）限制饮食导致了最显著的体重减轻，在1周内达到30%。这为解决一系列代谢疾病和日益严重的肥胖危机提供了策略。

1. Cys剥夺可导致快速减重

研究团队评估了在胱硫醚γ裂解酶（CSE）敲除（KO；Cse^-/-）和杂合（Cse^+/-）C57BL/6小鼠中分别从饮食中去除EAA和Cys时引起的体重减轻。与其他EAA限制相比，Cse^-/-小鼠的Cys剥夺导致了最大的体重减轻，表明新吸收和合成的Cys的耗竭是达到这一效果所必需的。缺乏EAA的饮食会诱导食物厌恶行为，这种食物厌恶产生的热量限制（CR）可以独立地导致快速减肥。然而，CR仅导致对照组小鼠体重减轻15-16%，而无Cys饮食的Cse^-/-小鼠在1周内体重减轻了31.5%，进一步强调了Cys剥夺的独特作用。摄入无Met和Cys的CR饮食的WT小鼠在一周内体重减轻了约30%，而摄入无Met和色氨酸饮食的WT小鼠体重仅减轻了20%。这强烈表明含硫氨基酸限制的益处主要是由Cys限制驱动的。此外，Cys剥夺诱导的体重减轻具有高度可逆性。

图1 Cys缺乏导致体重迅速下降

（图片源于《Nature》）

2. 无Cys饮食促进脂肪选择性燃烧和快速褐变

为了进一步描述体重减轻的特征，研究团队对Cse^-/-和Cse^+/-小鼠进行了代谢和行为评估。进行无Cys饮食后，Cse^-/-小鼠的体重立即下降。Cse^-/-组和Cse^+/-组之间的运动没有显著差异，这表明体重减轻不是由于Cse^-/-小鼠体力活动的增加。无Cys饮食的Cse^-/-动物的呼吸交换率逐渐下降，表明脂肪作为燃料的使用增加。DEXA扫描显示，Cse^-/-小鼠的脂肪含量大幅降低。白色脂肪组织的组织学研究显示，被剥夺Cys的Cse^-/-小鼠脂肪细胞的脂肪损失更高，到第7天，整个组织的脂肪含量几乎完全消耗。在无Cys饮食的Cse^-/-小鼠中，脂肪细胞中含有多个小脂肪滴而不是单个大脂肪滴的比例显著增加，类似于棕色脂肪组织。UCP1脂肪垫的免疫染色显示，无Cys饮食第3天Cse^-/-小鼠白色脂肪组织强烈褐变，比之前报道的CR 4周后更快、更明显。此外，Cse^-/-小鼠在无Cys饮食中内脏脂肪迅速减少。

图2 Cys缺乏驱动快速代谢变化和白色脂肪组织质量的损失

（图片源于《Nature》）

3. 对Cys耗竭的转录反应

为了深入了解Cys剥夺引发的分子反应，研究者对肝脏、肌肉和脂肪组织进行了大量RNA测序分析。与整合应激反应（ISR）和氧化应激反应（OSR）相关的基因的强烈上调。在不添加Cys的Cse^-/-小鼠中，固醇调控元件结合蛋白（SREBPs）、新生脂肪生成（Srebf1）和胆固醇生物合成（Srebf2）的主要调控因子，以及其他与胆固醇生物合成相关的基因均显著下调。与脂质颗粒进入肝脏增加相关的基因（Vldlr、Lrp1l、Pcsk9和Apoc1）也被解除调控。基因表达的这种转变表明，在Cys限制后，肝脏增加了极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白质的输入，同时减少了内源性脂肪生成。在附睾脂肪组织中，未观察到典型的ISR或OSR特征。SREBP1（Srebf1）及其靶基因（如Scd2、Acly、Acaca和Pgd）的显著抑制表明脂肪组织中的从头脂肪生成停止。许多与脂质代谢相关的基因表达增加，包括硫酯酶（Acot1-4），这意味着脂肪细胞释放的游离脂肪酸（FFA）增加。

图3 Cys缺乏诱导肝脏和脂肪组织基因表达的变化

（图片源于《Nature》）

4. ISR和OSR在体重减轻中的作用

无Cys的饮食会导致谷胱甘肽（GSH）缺乏，从而激活NRF2依赖的OSR。Cys剥夺的Cse^-/-小鼠肝脏中NRF2调节的蛋白NQO1增加，表明OSR激活。此外，无Cys饮食的Cse^-/-小鼠肝脏中磷酸化的eIF2α增加，表现出由Gcn2驱动的ISR。正如转录组学结果所预期的那样，在无Cys饮食的Cse^-/-小鼠血清中，与ISR和OSR相关的应激激素GDF15和FGF21增加。为了测试这种升高是否影响体重减轻，研究者给Gdf15-KO或Fgf21-KO小鼠喂食无Met和Cys的饮食。观察到Gdf15-KO小鼠在第1天体重减轻，但这种差异在第7天减弱。同样，Fgf21-KO小鼠也表现出明显衰减的体重减轻，这表明两种激素都有助于无Cys饮食的体重减轻。ISR依赖基因Trib3在Cys缺乏的动物肝脏中显著上调。乙酰辅酶a羧化酶1（ACC1）受TRIB3的负调控，无Cys饮食的Cse^-/-小鼠的ACC1显著降低，进一步表明肝脏从头脂肪生成减少。肝脏特异性方式恢复Cse表达可完全阻止体重减轻，并保持了肝脏GSH、血清甘油三酯（TG）和FFA水平。这提示肝脏中产生的GSH的重新分布可能有助于减轻Cys剥夺的影响。

图4 ISR和OSR在无Cys饮食的Cse^-/-小鼠体重减轻中发挥作用

（图片源于《Nature》）

5. Cys耗竭导致CoA降低

辅酶A（CoA）在能量代谢中起着核心作用。CoA是通过维生素B5、Cys和ATP的缩合合成的，Cys限制对CoA的影响尚未得到研究。实验表明，Cys缺乏的Cse^-/-小鼠的总CoA水平较低。无Cys饮食的Cse^-/-小鼠尿中丙酮酸、柠檬酸和α-酮戊二酸的水平明显升高。此外，Cse^-/-小鼠的肝脏显示糖酵解途径中几乎所有中间体的显著积累。与CoA的降低一致，Cse^-/-小鼠在剥夺Cys 7天后，淋巴结T细胞的基础O₂呼吸显著减少，这表明氧化磷酸化能力受损。在Cys缺乏的情况下，Cse^-/-小鼠无法重新合成CoA会导致CoA不足和B5的尿丢失。将缺乏Cys的Cse^-/-小鼠恢复到Cys充足但B5缺乏的饮食时，它们的体重没有增加到对照组B5和Cys充足饮食的小鼠那么多，CoA水平仍然显著降低。这些结果表明，CoA的减少会导致无Cys饮食的代谢效率低下和体重减轻。单独缺乏CoA可能会导致代谢发生显著变化，有助于快速减肥和防止体重增加，表明CoA是代谢效率的主要调节因子。

图5 Cys缺乏通过消耗CoA导致代谢效率低下

（图片源于《Nature》）

总而言之，这项研究结果揭示了将Cys从饮食中移除，导致迅速而大量的脂肪减少的深远影响。这些观察结果对代谢医学领域特别是在肥胖管理方面具有重要意义。

云克隆公司助力科学研究，为广大科研人员提供相关检测试剂产品，相关靶标核心货号如下：

更多科研试剂，欢迎访问云克隆官方网站：http://www.cloud-clone.cn/