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人口老龄化被视为21世纪全球社会结构和公共健康领域的重大挑战。衰老可被视为一个由促衰基因过度激活驱动的过程，这类基因及分子通路会加速生物衰老。2025年4月，法国索邦大学研究团队在《Cell》上发表了综述文章“From geroscience to precision geromedicine: Understanding and managing aging”，在此前研究的基础上，把人体衰老的十二大标志物增加到十四大标志物，并深入探讨了基因在衰老与疾病互动中的作用。衰老科学家们主要通过啮齿类动物（偶尔使用非人灵长类动物）开展研究，致力于开发能够延长健康寿命的干预措施。此外，他们还通过分析不同年龄段健康人群与患者的生物样本，旨在实现双重目标：一是鉴定具有诊断价值的生物衰老标志物，二是解析可被老年治疗学靶向的衰老相关通路，从而为特定疾病提供预防或治疗新策略。

衰老的十四大标志

2013年，《Cell》首次提出“衰老九大标志”理论，在2023年初扩展为十二大衰老标志：基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、自噬功能障碍、营养感应失调、线粒体功能异常、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症以及菌群失调。此次新增衰老两大标志：细胞外基质变化和心理-社会隔离，将衰老标志扩展为十四大标志。这些标志进一步划分为：驱动衰老进程的“初级”标志、对初级改变作出反应的“拮抗”标志，以及解释衰老表型的“整合”标志。

1. “初级”标志（图中蓝色区）

驱动衰老进程的“初级”标志，包括：基因组不稳定性（Genomic instability）、端粒磨损（Telomere attrition）、表观遗传改变（Epigenetic alterations）、蛋白质稳态丧失（Loss of proteostasis）、细胞自噬失能（Disabled macroautophagy）；

2. “拮抗”标志（图中黄色区）

对初级改变作出反应的“拮抗”标志，包括：营养感应失调（Deregulated nutrient sensing）、线粒体功能障碍（Mitochondrial dysfunction）、细胞衰老（Cellular senescence）；

3. “整合”标志（图中红色区）

解释衰老表型的“整合”标志，包括：细胞外基质改变（extracellular matrix changes）、干细胞耗竭（Stem cell exhaustion）、细胞间通讯改变（Altered intercellular communication）、慢性炎症（Chronic inflammation）、菌群失调（Dysbiosis）

4. 心理社会孤立（图中灰色区）

由于学界过度聚焦分子和细胞通路而被长期忽视的另一项衰老标志——心理社会孤立（Psychosocial isolation）。动物实验与人类临床试验均有力证实：心理社会适应能力是机体健康的核心特征，而心理社会孤立完全符合衰老标志的所有判定标准。

图1. 衰老的十四大标志

（图片源于《Cell》

衰老相关基因及基因型-表型相关性

正如癌症由致癌基因激活和抑癌基因失活所诱发，生物衰老亦可视为一个不仅受环境调控，更因促衰基因激活和抗衰基因失活而加速的过程。促衰基因和抗衰基因就像衰老的分子开关，调控着衰老的进程。促衰基因是加速衰老的推手，如：APOB、APOE ε4等基因的特定变异会增加心血管疾病、阿尔茨海默病等多种老年疾病风险。抗衰基因延缓衰老，抗衰基因的激活有助于延缓衰老进程，并减少老年疾病的发生，如TET2的突变与慢性炎症相关。

图2. 衰老基因和抗衰基因

（图片源于《Cell》）

基因变异与多种年龄相关疾病复杂关联，某些基因变异可能同时影响多种疾病的发生风险，而另一些基因变异则与特定疾病相关。现有研究显示：尚未发现任何长寿基因或抗衰老基因能同时影响所有衰老相关疾病；特定基因变异仅导致单一疾病而非整体衰老加速，例如：ARAP1与2型糖尿病、ARMS2与年龄相关性黄斑变性、CRYAA与白内障。

图3. 衰老基因型-表型相关性

（图片源于《Cell》）

衰老相关疾病

衰老相关疾病与十四大衰老标志存在不同程度的因果关联，绝大多数人类疾病的发生与进展都伴随年龄的增长而加剧。在理想情况下，针对某种特定疾病的预防性或治疗性干预措施若能延缓其发生或阻止其恶化，往往也能对其他年龄相关疾病产生积极影响。

图4. 衰老相关疾病示例

（图片源于《Cell》）

精准老年医学的未来

老年医学不仅关注老年群体或已患病人群，更强调将尚未出现年龄相关疾病临床症状的年轻人群纳入干预范围，老年医学应通过生物标志物检测技术发现，通过早期治疗干预进行阻断，避免其进展为临床症状明确的疾病，进而防止由此引发的全身健康恶化。这一领域的研究进展有望为人类带来更高质量的老年生活，使老年时期不再是疾病的集合，而是活力与健康的延续。精准老年医学旨在通过分析个体的基因、表观基因、蛋白质和代谢物等多组学数据，结合临床和生物标志物，制定个性化的预防和治疗方案。

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